中药新药申报资料中长期毒性试验需关注的问题

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2008-12-09

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长期毒性试验是非临床安全性评价的主要内容，是新药审评的重点内容之一。尽管随着《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》的颁布，中药新药长毒试验的研究水平有较大提高，但长毒试验申报资料中仍然存在一些问题，本文拟分析这些问题，并提出相关建议。
1.关于试验设计存在的问题
因长期毒性试验研究周期长，耗资高，工作量大，若因试验设计不合理而造成需重做，或进行了试验，但却不能给临床提供更多的有用信息，这样既造成很大的人力物力的浪费，亦影响了申报的速度。
试验周期是长毒中至关重要的问题。试验周期设计不合理，脱离临床实际使用情况，如试验周期过短，达不到长期毒性试验的要求，这是在审评中最常见的问题，也是要求重做长毒的最主要原因之一。长毒试验周期应根据临床用药的实际情况并结合适应症的特点及药味组成来确定。当受试物预期会长期使用，或用于反复发作性疾病而需反复给药时，如用于治疗高血脂症、高血压等类药物，应根据药物的疗效特点及疾病病理过程，一般需按最长给药周期设计长毒试验。有很多长毒试验的试验设计按临床研究方案制订的疗程来确定长毒试验给药时间，这是不科学的，因为临床方案中疗程的设计依据是要求在确定的疗程时间内观察到药物的有效性。如用于冠心病心绞痛的药物，临床方案中疗程可能设计为4周，而实际用药却可能远超过4周（可能长期使用），如仅按4周的疗程设计长毒试验则明显不妥。另外，无论申报资料是否为分阶段申报，长毒实验资料的内容必须是完整的，如6个月大鼠长毒申报时不可以仅提供3个月中期长毒试验结果。
长毒试验作为药效学的放大和延伸，应结合药物自身以及适应症特点设计观察指标，如目前一些定位于治疗绝经后骨质疏松的中药新药，药物自身也属于植物雌激素，这就要求除了观察一般性长毒指标外，还应增加观察性激素六项水平（血清雌二醇、孕酮、睾酮、泌乳素、促卵泡生成素、黄体生成素含量）以及血清钙、磷等生化指标，若药效学发现对雌二醇有明显的升高作用，长毒还应密切观注受试物对子宫内膜的影响;又如治疗高脂血症的中药新药，长毒中除观察总胆固醇和甘油三酯以外，还应观察低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、高密度脂蛋白等指标。
2.关于信息采集的全面性问题
技术审评是根据申报资料中所提供的信息来评价的，故申报资料应全面客观反映整个试验过程收集到的原始资料和信息，详细描述毒性的主要表现和组织病理学检查结果。但目前部分申报资料信息的采集不够全面，如某中药新药犬长毒试验中，申报资料显示高剂量组有呕吐、稀便等消化道刺激症状，中、低剂量组未明确是否出现上述症状，后经核对原始记录发现，本品中、低剂量组也有呕吐、稀便等消化道刺激症状；又如有些申报资料仅简单地描述给药结束后及恢复期各组织脏器未见明显改变，从资料中看不出任何自发病变的情况，这种信息采集的不全面性，可能影响到对受试物安全性的评价。
3.关于指标检测的问题
试验人员仅仅关注最终结果，却忽略了检验过程（包括检验仪器）的规范化、标准化，这必将影响检测结果的科学性与规范性，如目前长毒试验申报资料中，无论大鼠长毒还是犬长毒均出现过白细胞分类中性和淋巴比例倒置的情况，分析原因可能与检测仪器的选择或调试有关，部分试验室将与试验相关的检验内容委托给某医院检验科完成，而临床人用血液分析仪是不能用来检测动物血常规的，即使动物专用血液分析仪，由于动物种属不同，也需要进行仪器参数调整、校正，并有专门的动物分析软件进行数据分析。我们只有重视检验过程的规范化、标准化，才能保证检测结果的准确性。
4.关于组织病理学检查的问题
组织病理学检查在安全性试验中具有重要地位，它对判断受试物毒性的性质和程度将起到关键作用，是长毒试验的重要内容。
正常的实验动物往往存在一些自发性病变，不同种属、不同等级动物的自发病变率也有所不同。但在目前申报资料中，相当部分试验资料组织病理学检查结果是“对照组和受试物组所有脏器组织均未见异常”，这其中可能有两种情况，一种是病理检查人员资质的问题，试想如果连自发病变组织都不能加以识别、诊断，那如何会发现并诊断受试物所致的组织病理学变化呢？另一种情况是资料中看不出任何自发病变的变化，但原始记录却有自发病变的描述，这属于申报资料信息采集不全面的问题。无论那种情况，自发病变都应在申报资料中客观、真实的反映。
组织病理学检查应由专业人士进行，一份合格、规范的组织病理学报告，应提供详细的有病理检查人员签名及单位正式签章的病理报告，但目前有些申报资料存在无病理检查人员签名或单位签章的情况，病理报告也存在撰写过于简单，如仅有一些结论性描述，未有详细组织病理学描述的情况，这些都反映了病理报告的不规范性。
5.关于结果分析的问题
结果分析是目前长毒试验中问题较集中之处。有异常变化的指标一定要如实地反映，进行详细分析，一定要用客观的态度来对待药物的安全性问题。有些资料将所有的试验结果罗列，而未对结果进行分析讨论。试验者应对试验数据和病理结果进行详细地分析，分析所发现毒副反应的主要特点，并确定符合实际的安全剂量范围，给临床试验提供尽可能多而准确的参考信息。有些申报资料将有统计学变化的指标以“均在正常范围内”一言以蔽之，描述过于简单。试验者应在正确理解均值数据和单个数据、数据的统计学意义和生物学意义的基础上，在资料中应尽可能客观地分析结果。均数在正常范围内并不代表所有数据都在正常范围内，是否有正常以外的数据应予说明并加以分析。具有统计学意义并不一定代表具有生物学意义，在判断生物学意义时应考虑与该试验室的历史背景数据相比较。
综上，充分认识长毒试验的重要性，科学、合理地进行长毒试验设计，关注长毒试验过程中的每个环节，并对试验结果进行科学的分析，是中药新药非临床安全性评价的基本要求，也是我们共同努力的方向。
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