ICH药物遗传毒性研究指导原则的最新进展介绍

发布日期

2007-11-08

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CDE电子刊物

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审评二部黄芳华审评四部王庆利

ICH的指导原则在药品的研究与开发中有较好的参考意义。从2006年9月开始， ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，但目前尚未达成一致意见，预期需2年的时间完成该指导原则的修订。鉴于目前我们起草的指导原则参考的是已有的ICH指导原则的基本原则，及时跟踪国际上，包括ICH遗传毒性研究指导原则在内的相关领域的进展情况，对我们进行药物的研发和评价有借鉴作用。因此，本文拟对ICH关于遗传毒性研究指导原则的相关进展进行简介。
针对遗传毒性研究，ICH分别于1995年和1997年发布了两个指导原则，即ICH S2A： Guidance on Specific Aspects of Regulatory Genotoxicity Tests for Pharmaceuticals（药物遗传毒性试验的特殊性指导原则）和ICH S2B：Genotoxicity：a Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals（遗传毒性：药物遗传毒性试验标准组合）。由于遗传毒性试验大部分是短期试验，新技术发展迅速，且对于涉及基因突变过程的不同类型遗传损伤和不同作用方式的性质和相关性的科学认识也在不断发展，使得对遗传毒性试验有了新的认识。在这种情况下，ICH于2006年启动了遗传毒性指导原则的修订工作，并于2006年9月和2007年5月的ICH会议上进行了讨论，最近的会议在2007年10月底至11月初召开。
ICH修订指导原则的起因主要源于两方面：其一是现有遗传毒性试验的进展与原指导原则推荐的试验方法存在着一些问题。这些年来，一系列的体内和体外遗传毒性试验有了新发展并积累了大量的数据使得具有加入到原指导原则中的价值，如体外微核试验、体内彗星试验、转基因模型等。其二是原指导原则中的试验方法存在一些问题，如：（1）S2B 体外哺乳类细胞遗传毒性试验不能检测造成DNA非整倍体出现的物质；（2）体内骨髓染色体畸变试验不能检测组织特异性的遗传毒性物；（3）体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果过高，如MLA及CA有较高的阳性率，最近的观点认为这两个试验太敏感，缺乏特异性，因此认为应该使用新技术或修改组合试验。
对S2A和S2B指导原则的修订目的有多个：（1）通过改进目前的程序（限制阳性对照组的动物数）和明确阳性结果情况下的附加试验以减少在常规实验的实验动物数；（2）通过提高基于遗传物质改变的致癌物影响的危险度评价，避免或更充分地管理/解释不相关的发现，以减少药物早期开发阶段的障碍；（3）更新和提高在附加试验和阳性结果（尤其是来自于遗传毒性标准组合试验中的体外试验）解释方面的国际公认。
修订主要包括以下几方面：
1、名称：
此次修订，ICH将S2A和S2B指导原则合并为一个指导原则，即S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation for Pharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果解释指导原则）。
2、对标准试验组合的修订：
IWGT（International Workshop on Genotoxicity Testing）建议采用新模型包括：体外微核，体内微核，彗星试验，转基因小鼠试验。原指导原则提出的标准组合试验为：（1）一项体外细菌基因突变试验；（2）一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验，或体外小鼠淋巴瘤tk试验；（3）一项采用啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验。
针对目前遗传组合试验存在的诸多问题，为检测相关的遗传毒性的新的标准组合，现提出两种选择方案（两种方案同样地可被接受）（见图示）：
选择一：
（1）一项体外细菌基因突变试验；
（2）一项采用哺乳动物细胞进行的体外染色体损伤评估试验（现在包括可选择体外微核试验），或体外小鼠淋巴瘤tk试验；
a）如果（2）为阴性或不相关的阳性（如通过证据权衡法（WOE，weigh of evidence）），在常规毒理学评价中进行体内MNT试验。
b）如果（2）是被认为相关的阳性，在常规毒理学评价中体内MNT试验（仅在高剂量适合时被接受），以及第二种终点/组织作为附加试验（作为完整，如果可能，应进行）。
选择二：
（1）一项体外细菌基因突变试验；
（2）在常规毒理学评价中体内MNT试验（仅在高剂量适合时被接受，若不能，首选高剂量急性MNT）；
（3）作为完整，如果可能，应进行第二种终点/组织试验。

另外，ICH还将讨论大鼠血是否可用于微核评价，若资料表明难于检测非整倍体，将不建议在可接受的常规的微核试验中采用大鼠血。
3、体外哺乳动物细胞试验系统阳性结果（该结果与人用危险不相关）过高的问题：
该问题一直是遗传毒性试验者关注的问题，FDA也于2006年出台了推荐的遗传毒性试验结果综合分析法指导原则（Guidance for industy and review staff: Recommended approaches to integration of genetic toxicology study results译文见中心电子刊物），对遗传毒性试验出现阳性结果如何评价和处理进行了讨论。
针对该问题，ICH进行了讨论，建议对遗传毒性标准组合试验方案进行调整（具体见前），并同意对体外哺乳动物细胞试验的高剂量进行调整，包括：
● 从10mM（5mg/ml）减至1mM（0.5mg/ml）。是否能减至更低尚在讨论中。
● 减掉要求包括在可见的沉淀范围内几个浓度的要求。目前高剂量要求最低沉淀水平。
● 修订毒性限制：目前体外遗传学试验约50%，小鼠淋巴瘤细胞试验为80%。
4、试验动物数：
基于动物试验3R（Reduce、Refine、Replace）原则的考虑，ICH考虑在不影响试验的科学价值和评价人用危险度的情况下减少动物数，如减掉目前在每个体内遗传毒性试验均需阳性对照的要求；将可接受的微核分析和/若其他遗传毒性终点纳入常规遗传毒性试验中；减少在体外试验中不相关的阳性结果频率，将减少体内附加遗传毒性试验的动物数目。目前已达成一致的是减少或消除微核试验阳性动物数目。此外，遗传毒性试验标准组合方案的调整也有利于减少试验动物数。

以上是目前ICH关于遗传毒性试验指导原则修订方面的一些讨论情况，我们也将继续关注其修订情况。
2007-11-4

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