缓控释制剂定义及命名（一）--国内缓控释制剂概念和命名演变过程

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2008-03-07

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审评四部审评七室张玉琥

缓控释制剂在我国已有二十多年的研发和应用历史，至2007年末，已有500多个产品（包括同品种的不同规格）经批准上市，其中缓释制剂498个，控释制剂35个，另外还有一些国外已上市产品被批准进口。
缓释制剂与控释制剂有共同的临床应用特点，即与普通制剂比较，药物治疗作用持久，用药次数减少。但是，缓释制剂与控释制剂之间有什么联系与区别，是否区分及如何区分缓释与控释制剂，也就是缓控释制剂的定义和命名问题，在过去的不同时期有过不同的认识和要求，并由此产生了一些问题。比如出现了基本一致的同类产品有的命名为缓释制剂，有的命名为控释制剂的现象；也出现了有的企业从追求经济利益出发，片面夸大控释制剂比缓释制剂的所谓优势，给临床用药造成一定误导的现象。直到目前，业界使用的相关定义仍存在不完善和值得商榷之处。另外，从药品技术审评的角度，对于申报注册的缓控释制剂如何界定和评价，如何规范名称，也是需要和值得进一步思考的问题。
为厘清缓控释制剂定义和命名涉及的有关问题，有必要对国内缓控释制剂概念和相关产品命名演变过程进行简要回顾。
1 研发早期缓控释制剂的命名
缓控释制剂系指采用制剂手段使药物缓慢而持续地释放，以达到维持较平稳血药浓度，减少服药次数目标的制剂。我国缓控释制剂研发始于上世纪八十年代初。在研发初期，虽然在相关技术文献中“缓释”和“控释”均有使用，但二者并没有明确的界限。有的研究者使用“缓释”，有的研究者使用“控释”，也有人对体外符合零级释药（即恒速释放）的制剂使用“控释”，对非恒速释药（符合一级释药或higuchi方程模式等）的制剂使用“缓释”一词。还有根据制剂技术或工艺命名的情况（如渗透泵制剂命名为控释）。相关产品命名为缓释制剂或控释制剂，更多的是基于研究者的个人习惯或观点。在产品上市前的审评和审批工作中，也未对缓释制剂和控释制剂给予严格区分或提出不同技术要求，相关制剂的命名一般按照申报的名称命名为缓释或控释制剂。因此，在那段时间，缓控释制剂的命名比较混乱，不同单位研发的同类产品，可能有的就命名为缓释制剂，有的就命名为控释制剂。这种情况一直延续到中国药典1995年版颁布之前。
2 缓控释制剂的区分
随着缓控释制剂研究的深入及产品的逐步增多，命名的混乱问题也逐渐显现。在这种情况下，学术界及相关管理部门倾向于对缓释和控释制剂进行区分，期望将控制释药方面相对“更好”的产品命名为控释制剂，以改变命名上的混乱情况。由于进行体内比较评价的难度较大；同时，零级释放的制剂理论上可得到更为平稳的血药浓度，因此，学术界当时倾向于用体外释放特征区分缓释与控释制剂。中国药典1995年版也对缓释和控释制剂按体外释放行为进行了区分，规定缓释制剂体外非恒速释放，控释制剂体外恒速或接近恒速释放。根据这一原则，中国药典1995年版还将1990年版收载的两种控释片（茶碱控释片和盐酸地尔硫卓控释片）名称规范修订为缓释片。
中国药典2000年版附录收载了《缓释、控释制剂指导原则》，在该指导原则前言部分虽然有控释制剂可以得到更为平稳的血药浓度、“峰谷”波动更小的表述，但在缓释、控释制剂的定义部分，对控释制剂与缓释制剂的区别仍仅仅体现在体外释放是否恒速方面。该指导原则规定：缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数从3～4次减少至1～2次的制剂。控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，其与相应的普通制剂比较，每24小时用药次数应从3～4次减少至1～2次的制剂。
因此，自1995年版药典颁布施行直到2005年版药典颁布前，国内一般按照体外释放是否恒速区分和命名缓释及控释制剂。在技术审评工作中也主要以体外释放是否恒速或接近恒速作为判断是否接受申报单位控释制剂命名的依据。
3 中国药典2005版对控释制剂的新要求
2005版药典附录对《缓释、控释制剂指导原则》进行了修订，在缓释、控释制剂的定义部分明确规定，控释制剂除体外释放应恒速或接近恒速外，血药浓度应比缓释制剂更加平稳。修订后的该指导原则规定：缓释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率有所减少，且能显著增加患者的顺应性的制剂；控释制剂系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率减少一半或给药频率有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的顺应性的制剂。
另外，2005版药典还将2000年版药典收载的硫酸吗啡控释片名称规范修订为硫酸吗啡缓释片。2005年版药典正文中收载了多个缓释制剂，但未收载控释制剂品种。
自2005版药典颁布施行后，技术审评中对命名为控释制剂的问题参照新版药典的规定进行要求，目前还没有基于符合2005版药典规定的定义而命名为控释制剂的品种获得批准。
4 目前已上市控释制剂的情况
如上所述，国内已批准上市的控释制剂（包括国产品种和进口品种）主要有两种情况：①1995年以前批准的品种。系按照申报的名称命名为控释制剂，当时在技术上的审评要求与缓释制剂无明显区别；②1995年版药典颁布后批准的品种。系在申报的名称基础上根据体外释放是否恒速确定是否同意控释制剂的命名。另外，部分已批准的控释制剂由于其质量标准收载入药典，随着药典标准中名称的修订，其名称也相应的已修订为缓释制剂。
5 广义的控释制剂概念
关于控释制剂，还有广义的概念在国内学术界使用。广义上控释制剂被界定为通过制剂技术控制药物释放速率或释放部位的制剂。这种意义上的控释制剂实际上包括了缓释制剂、靶向制剂、迟释制剂等。广义的控释制剂系指一大类制剂，与普通制剂（常释制剂）相对应，因此不涉及具体品种的命名。