昨天，国际知名生物技术资讯平台《Fierce Biotech》发布了一份备受瞩目的报告，总结了2024年临床试验阶段的十大失败案例。这份报告不仅梳理了过去一年中全球创新药研发过程中遭遇的挫折，还深入探讨了这些失败背后的原因和教训。
从阿尔茨海默病到罕见病，从大型制药企业到新兴生物科技公司，这些案例涵盖了多个领域和多种疾病，揭示了药物研发过程中的复杂性和不确定性。
Emraclidine（阿巴西维）
适应症：精神分裂症
研发方：艾伯维（AbbVie）
作用方式 / 靶点：M4 选择性正向变构调节剂
不过，这家制药公司还没有完全放弃Emraclidine。首席科学官Dr.Roopal Thakkar在今年的JPM大会上表示，公司将测试该药物作为现有疗法的辅助药物，因为市场需要 “一种耐受性良好的药物，哪怕疗效一般”。
艾伯维也没有排除再次尝试将其作为单一疗法的可能性，但希望先进行一项多剂量递增试验。这项工作推迟了艾伯维的计划，目前Emraclidine预计在 21 世纪 30 年代上半年成为增长驱动力。
Losmapimod
适应症：面肩肱型肌营养不良症
研发方：Fulcrum Therapeutics / 赛诺菲（Sanofi）
作用方式 / 靶点：p38α/β 丝裂原活化蛋白激酶抑制剂
赛诺菲在losmapimod上赌了一把，在Ⅲ期数据公布前几个月，向Fulcrum Therapeutics 支付了8000万美元，获得了这款罕见病候选药物在美国以外地区的权利，而这些数据本可能提升该项目的关注度。
但这场赌博没有成功。在赛诺菲交易完成四个月后，Fulcrum报告称Ⅲ期试验失败，并暂停了面肩肱型肌营养不良症的相关研发。
尽管该候选药物在 2021 年的 Ⅱb 期试验中失败, 但由于在试验中发现 losmapimod对一种生物标志物没有显著影响，Fulcrum和赛诺菲仍为该项目投入资金。Fulcrum没有在意未达到主要终点这一结果，而是把重点放在了该分子可能减缓疾病进展和改善功能的证据上，以此作为进入Ⅲ期临床试验的理由。
Fulcrum首席执行官Alexander Sapir在11月生物技术公司的第三季度收益电话会议上讨论了Ⅲ期试验的失败。萨皮尔对losmapimod和Fulcrum的其他资产进行了区分，解释说生物技术公司在进入Ⅲ期试验时就知道这个失败的项目面临挑战，因为它 “有一个新的终点指标，而且很大程度上依赖于努力程度”。
Ⅲ期试验的失败让赛诺菲损失了8000万美元，也促使Fulcrum 进行战略调整。这家生物技术公司解雇了约 40%的员工，并将重点转向pociredir（一种正在开发用于治疗镰状细胞病的小分子 HbF 诱导剂）和临床前资产。
Dalzanemdor
适应症：阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病
研发方：Sage
作用方式 / 靶点：NMDA 受体正向变构调节剂
2024年对Sage和Dalzanemdor来说并不友好，在长达7个月令人股价暴跌的时间里，Dalzanemdor经历了三项Ⅱ期试验失败。
这些试验结果对Sage在经历艰难的2023年后的重建努力至关重要。2024年4月，帕金森病试验失败，人们对Dalzanemdor推动这家生物技术公司复兴的期望受挫，但Sage Therapeutics指出不同适应症之间存在差异，认为不能就此认定接下来的两项研究也会遭遇类似命运。到了11月，阿尔茨海默病和亨廷顿病的另外两项试验失败，表明在不同疾病中的结果都是一样的。
在亨廷顿病试验结果完成这 “三连败” 后， Sage停止了 Dalzanemdor 的研发。由于现金储备可维持到 2027 年年中，这家生物技术公司有时间证明产后抑郁症药物Zurzuvae具有成为重磅炸弹药物的潜力，并重新唤起人们对其研发管线的兴趣。
然而，目前尚不清楚Sage是否有机会执行其扭转局势的计划。Sage的合作伙伴兼投资者Biogen在 2025 年初提出以约 4.42 亿美元收购这家生物技术公司。Sage对这一主动收购要约的回应是起诉Biogen，并寻求禁令以执行针对这家大型生物技术公司的停顿协议。
Ocedurenone
适应症：慢性肾脏病
研发方：Novo Nordisk
作用方式 / 靶点：非甾体盐皮质激素受体拮抗剂
2023年10月，诺和诺德为挑战拜耳的慢性肾脏病药物Kerendia，同意向KBP Biosciences 支付高达13亿美元，以获取ocedurenone。8个月后，在该候选药物Ⅲ期试验失败后，这家丹麦制药商8.16亿美元的损失。
在试验结果公布前三个月，诺和诺德负责研发的执行副总裁Martin Holst Lange表示，ocedurenone “有潜力实现明显差异化”，因为它具有 “真正强大的疗效特征” 和 “相当有吸引力” 的安全性特征。
这项研究旨在证明ocedurenone 能降低慢性肾脏病患者的血压。拜耳的 Kerendia 与 ocedurenone 作用机制相同，于2021年获FDA批准上市。虽然Kerendia在肾脏和心血管相关适应症上疗效显著，但其在血压下降的副作用使得其他竞争者有的放矢。
GSK3943104
适应症：单纯疱疹病毒感染
研发方：GSK
作用方式 / 靶点：重组蛋白疫苗
2024年9月，GSK研发生殖器疱疹疫苗长达数十年的努力又遭遇了一次挫折。这家大型制药公司发现其候选疫苗GSK3943104 在Ⅱ期试验中未能减少复发性生殖器疱疹发作次数，促使管理层放弃了开展关键研究的计划。
单纯疱疹病毒（HSV）感染是一个尚未得到满足的重大医疗需求，全球约有 5 亿人受到这种终身无法治愈的感染影响。2010年，GSK放弃了研发预防女性生殖器疱疹疾病疫苗的计划，但仍对这种传染病保持关注，这使得该公司开始研究针对已感染该病原体人群的新候选疫苗。
去年，为单纯疱疹病毒建立抑制性治疗干预措施的尝试以失败告终。尽管这项研究失败了，GSK仍然对这种病毒保持长期关注。该公司表示将继续跟踪参与者，以获取复发性生殖器疱疹的数据，并概述了利用这些结果为未来单纯疱疹病毒相关研究提供参考的计划。
Simufilam
适应症：轻度至中度阿尔茨海默病
研发方：Cassava Sciences
作用方式 / 靶点：细丝蛋白 A
在备受期待的Ⅲ期试验结果公布前几周，Cassava Sciences公司用于治疗阿尔茨海默病的候选药物simufilam就因各种负面新闻登上头条。9 月，该公司同意支付4000 万美元，以了结美国证券交易委员会对其在该药物Ⅱb 期数据上存在误导性陈述的调查。
指控内容包括，当时Cassava 的高管Dr.Lindsay Burns从情景记忆结果分析中剔除了40%的参与者，而该生物技术公司在2020年声称，与安慰剂相比，这一分析显示认知能力提高了46%。
虽然Cassava、Dr.Lindsay Burns以及第三名被告 —— 前首席执行官Remi Barbier在未承认也未否认这些指控的情况下解决了此案，但simufilam 在 11月再次成为新闻焦点，因为它未能达到一项后期试验的共同主要终点。simufilam 是一种针对细丝蛋白A的小分子药物，在一项针对800 多人的研究中，与安慰剂相比，服用一年后，它在认知和功能障碍的两个评分量表上均未显示出改善。
Fordadistrogene movaparvovec
适应症：杜氏肌营养不良症
研发方：辉瑞（Pfizer）
作用方式 / 靶点：基因疗法
基于该药物研发过程中一直存在的安全问题，分析师们一直对辉瑞用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的基因疗法能否顺利通过Ⅲ期试验表示怀疑。
这项名为CIFFREO的后期试验，在4至7岁能行走的男孩中评估了这种腺相关病毒基因疗法。该研究采用了交叉试验设计，但在一名参与相关Ⅱ期试验的小男孩死亡后，辉瑞暂停了交叉试验部分的给药。
随后在6月，辉瑞透露，这项Ⅱ期试验在治疗一年后，未能达到与安慰剂相比改善运动功能的主要目标。关键的次要终点指标，如10米跑/走速度和起立时间，也未能显示fordadistrogene movaparvovec与安慰剂之间存在显著差异。
在2023年10月，同适应症竞争对手Sarepta Therapeutics公司已获批的基因疗法Elevidys的验证性杜氏肌营养不良症试验在行走能力评估中失败后，辉瑞的首席科学官兼研发总裁Dr.Mikael Dolsten曾将fordadistrogene movaparvovec称为 “这一领域的主要希望”。
然而，Sarepta的试验在所有预先设定的关键终点指标上都取得了统计学显著结果，包括起立时间和10米步行测试，这使得Elevidys在2024年6月扩大了杜氏肌营养不良症的适用标签范围。
Suzetrigine
适应症：疼痛性腰骶神经根病
研发方：福泰制药（Vertex Pharmaceuticals）
作用方式 / 靶点：NaV1.8 疼痛信号抑制剂
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2026-07-15
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