首个人体临床研究证实，西地那非可促进脑小血管血流量，有助于预防痴呆症 | 前沿聚焦

喜鹊医药

2024/07/08

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西地那非(俗称“伟哥”)，是一种磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5i)，被美国FDA批准用于治疗男性勃起功能障碍和肺动脉高压，在全世界范围广泛应用。2021年，华人学者程飞雄教授在《自然•衰老》(Nature Aging) 杂志上发表的一项研究发现西地那非的使用与阿尔茨海默病风险大幅度降低69%存在显著相关，提示西地那非或有预防和治疗阿尔茨海默病的潜力。

2024年6月，牛津大学约翰·拉德克利夫医院的研究人员在Circulation Research杂志发表了题为《Cerebrovascular effects of sildenafil in small vessel disease: The OxHARP trial》的研究报告。该研究揭示，西地那非能够增加大脑小血管和大血管的血流量，具有改善血管性痴呆高风险患者大脑血管的功能，有潜力成为预防痴呆症的候选药物。该研究的意义在于它有可能改变目前缺乏特异性治疗方法的血管性痴呆的治疗和预防。

研究背景

脑血管疾病是造成大量人口疾病负担的原因，但目前缺乏有效治疗方法。

脑小血管病(cSVD)是由脑小血管的慢性损伤造成的，在磁共振成像(MRI)中常表现为血管周围间隙扩张、腔隙性脑卒中、微出血或白质增厚(WMHs)。其不仅是导致血管性痴呆的主要原因，也是导致30%缺血性脑卒中和80%出血性脑卒中的原因。

脑血管疾病引起的血管认知障碍与大脑搏动、白质灌注不足和大脑反应性降低有关，并且可能通过内皮靶向药物例如西洛他唑等的治疗得到改善。磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5i)西地那非是否能改善大脑血管功能障碍尚不清楚。

研究设计

该项研究开展了名为OxHARP(降低脑血管搏动性的牛津血流动力学适应试验)的双盲、随机、安慰剂对照试验，共纳入了75名既往有轻度脑卒中(中风)且有轻中度脑小血管病变迹象的参与者。每位参与者在3周时间内随机接受西地那非(50mg，一天2次)、西洛他唑(抗血小板聚集和血管扩张药物)和安慰剂治疗，并采用混合效应线性模型作为统计框架，系统评估西地那非相较于安慰剂及西洛他唑的药物疗效差异。

观察指标：主要观察指标为经颅超声测得的Gosling大脑中动脉搏动指数(MCA-PI)，即[(收缩期峰值流速–舒张末期流速)/平均流速]，次要观察指标则包括在TCD监测下的脑血管反应性(CVR)、脑血管的血流动力学参数(脑血管阻力，脑血管血流速度，血氧水平等)等。

安全性评估：研究医生与受试者面对面地评估不良事件，包括对头痛、潮红、水肿、呼吸困难、头晕、视力障碍、瘀伤/出血、腹泻和阴茎异常勃起等最常见不良事件的标准化评估。

研究发现

1. 超声和磁共振成像扫描显示，西地那非可增加大脑大血管和小血管的血流量；

2. 与安慰剂相比，西地那非增强了血管对血液中二氧化碳含量的反应性，表明其改善了脑血管功能；

3. 与安慰剂相比，西地那非和西洛他唑均可降低大脑血管的阻力；

4. 在不良反应方面，与西洛他唑相比，西地那非的不良反应更少，尤其是腹泻的发生率较低。

研究结论

相较于安慰剂组，西地那非并未降低脑搏动性参数，但增加了脑血管反应性，同时有效降低脑血管阻力及主动脉血压，促进了脑血流量的增加。在所有进行的对比研究中，西地那非在疗效上与西洛他唑相当，但未能观察到西洛他唑对CVR的改善作用。此外，从耐受性角度评估，西地那非的耐受性更好。

研究团队表示，接下来将进行更大规模的临床试验来证实这些发现，探索西地那非在更大范围内预防血管性痴呆的潜力。

参考文献

Webb AJS, et al. Cerebrovascular Effects of Sildenafil in Small Vessel Disease: The OxHARP Trial. Circ Res. 2024 Jun 4. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.324327B1

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