对开发中药治疗溃疡性结肠炎新药的非临床药效学研究的理解认识

溃疡性结肠炎

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2008-02-22

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审评二部笪红远

一、有关溃疡性结肠炎
溃疡性结肠炎（UC）是一种病因尚不十分清楚的慢性、失控性肠道炎症性疾病。该病近年已经成为我国消化系统常见疾病,是慢性腹泻的主要原因。世界卫生组织也把溃疡性结肠炎列为现代难治病之一。流行病学资料提示UC的发病率不论在国内和国外都有逐年增高的趋势，其发病机制的复杂性给临床根治造成了一定的困难,从国内报道本病的资料来看,西医的初期疗效尚可,长期用药有较多的副作用；中医药具有疗效稳定,随症加减药味的辨证特点，在治疗UC这类疾病表现出一定的优势；中西医结合治疗的效果最好，有资料报道统计上万例患者中，西药治疗19％，单纯中药治疗20％，中西医结合治疗59％……；采用中西医结合方法治疗减少或避免了单纯用化学药物治疗的不足，弥补了使用中成药存在的局限性。
目前治疗用的化学药物主要为氨基水杨酸类，如柳氮磺胺吡啶、5－氨基水杨酸、美沙拉嗪、巴柳氮；糖皮质类固醇类，如泼尼松、氢化可的松、布地奈德、倍氯美松双丙酸；免疫抑制剂类，硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢菌素，以及一些新型的免疫调节剂；但化学药物都存在疗程长，不良反应多，停药后易复发等弊端；随着对发病机理研究的深入，临床治疗方案逐步改进，已经出现了促生态制剂、生物制剂等新药。
近几年，开发中成药研究治疗UC的新药申请逐渐增多，这些申请存在的问题也比较集中，主要是立题合理性依据不充分，其次是非临床药效学研究的动物模型选择不合理。本文就中药新药治疗溃疡性结肠炎的非临床药效研究中涉及的问题，谈谈自己的理解和看法，以期能为新药进行立题研究分析和非临床有效性的研究试验设计，提供参考意见。

二、新药立题的原则
新药立题有三点原则：清晰认识治疗的疾病、明确掌握新药的特点、准确临床定位。
现代医学认为UC的发生与免疫、遗传、感染及精神心理因素有关，但特异性致病因素不明确。传统中医学认为本病多因素体脾虚，感受外邪、饮食不节、情志失调、劳倦内伤所致，既脾虚为本、湿热为标，血瘀为局部病理损害；治疗上遵从中医理论健脾益气、清热化湿解毒、行气活血、升阳举陷、寒热并治等，治法有内治、外治之分。溃疡性结肠炎的治疗均以控制病情、维持缓解和防治并发症为目的，故此类中药研发在研究目的上应明确为治疗用药。立题是对一个新药可行性研究的过程，明确认识理解UC疾病的病因病机、分型、治疗方法和评价标准，掌握研究新药特点与所研究疾病的关联性，是确定可以开发与否的基础。临床定位提供的依据应如何组织是在立题可行性确定之后要重点进行的工作，而非临床药效学结果的有效性是支持本品深入开发的重要支持。
申请用于治疗UC的中药新药，来源有临床经验方、中医理论指导下的新组方、有效部位/有效成份提取物处方、已上市中成药申请新功能主治等；简言就是中药复方和非中药复方。中药复方临床定位既要根据中医理论，还要提供实验科学的药效研究数据，根据研究新药的特点，明确在疾病治疗的哪个环节发挥作用；对于有效成分/有效部位提取物非中药复方，非临床药效学研究结果的有效是必须的，否则申请进入临床试验就缺乏有效性支持的依据。
动物试验选什么动物模型、阳性对照药、要考察什么指标等因素都需要通过认真研究后确定；非临床药效学动物模型有很多种，有些是经典被公认的、有些是应用广泛的、还有一些是研究者自创的。动物试验前应了解动物模型的种类、掌握不同模型的特点，才能根据药物特点和拟研究的临床作用点，选择针对性较强的动物模型和考察指标。
新药中药药效学需要研究哪些才能表达出所申报新药的特性和作用特点，只有通过实验研究把处方特点挖掘和展现出来，才能为后期进行临床研究奠定良好的基础，对于新药在研究中表现出的现象，在观察对某一单一因素明显影响外，更重要的是要全面、客观评价新药对个别因素的影响而产生的作用，注重多因素分析药物的反应。

三、药效动物模型的特点
溃疡性结肠炎病因学说较多，目前主要研究的领域集中在：一是免疫学因素，溃疡性结肠炎患者存在自身免疫、体液免疫和细胞免疫等多种免疫功能异常，免疫学因素在溃疡性结肠炎的发病机制中具有重要作用已得到公认，但免疫反应如何促发、维持和调节异常的重要环节仍不清楚；二是遗传因素，本病可能存在多基因多环节的遗传背景，有遗传的易感性，但目前没有确定引起本病的基因位点；三是感染因素，本病的病原体至今不明，迄今未证明哪种微生物与溃疡性结肠炎病因有关。
建立理想的动物模型对于阐明该病的病因、病变发展规律有重要意义，对于确定诊断和治疗的手段以及新药的研究开发有重要意义。国内外对溃疡性结肠炎动物模型进行的研究取得了较大进展，文献报道的溃疡性结肠炎动物模型建立方法有化学刺激型、免疫刺激型、合成抗原型和多种刺激结合型。下面把出现使用较多、特点明确的动物模型进行简要归纳：

四、关于药效研究
动物模型选择原则是特异性好、针对性强。特异性能表现疾病的特点，针对性能反映药物作用的指标。实验模型的好坏、试验成功与否，关键看它能否反映新药的本质。不同模型上新药疗效的差别给新药评价带来的困难是比较大的，因此必须在正式实验开始前要对动物模型的本身进行认真的研究，尽量选择与人体反应比较接近的动物模型。不同模型之间、体内体外试验之间，动物和人体的各方面效应不断验证，发现矛盾时再不断深入分析原因，从中找出能代表人体反应情况的模型进行工作。因此，一个药物疗效的评价往往需要几个模型，而且往往需要在评价工作的不同阶段中反复进行，切忌凭个别动物指标就做绝对的肯定或否定。
新药研究和开发的过程，非临床药效学试验是对动物模型了解、认识、掌握和运用的过程，实验研究的过程是主观评价和客观评价的基础。文中归纳的几种常用的UC动物模型，虽然得到很多药理研究工作者的实践和肯定，但仍然有些问题是现在这些动物模型难以解决的。如动物模型缺乏人类溃疡性结肠炎缓解和复发交替出现的特点，如何解决药物治疗后UC缓解，停止治疗后又出现复发的问题？如何解决模型的维持和维持多久才能符合人类UC问题？UC是一种多因素疾病，不是某一单一因素所致，到目前为止，没有任何一个动物模型能够完全模拟这种人类疾病，对于其动物模型的研究仍值得我们进一步深入和探讨。药效学研究还要注意结合新药处方的特点进行其他辅助研究试验，为新药拟进行临床试验的功能主治提供支持依据。
确定药效动物模型后，要确定观察指标；正式确定指标及其灵敏度时需做一些预试验，要注意多项指标综合评价，注意指标间的关联性；其次是剂量，剂量范围最好能在从不起作用剂量到接近完全反应剂量，也是要在预试基础上才能确定的；对照选择前提要尽量控制设计实验，减少对照因素过多而对试验产生影响；阳性药物对照的选择除要求项目的外，还要注意应针对考察的指标敏感性。一些基本的试验原则在实践过程中，常常不引起重视而影响到对实验数据的评价。

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