注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（五）

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中国

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现行有效

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国家药品审评中心（CDE）

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发布日期： 20080905 栏目：问题：注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题（五）解答内容：

[注：以下均为2008年度第一期讲习班（注射剂无菌保证工艺研究与验证技术要求）参会代表所提问题，本期讲习班讲习组根据目前的有关技术要求，经过认真梳理、分析、总结后，现予以发布，并就相关问题进行讨论与交流。]

40、容器密封性测试是否在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须完成？
答：容器密封性测试在安瓿、西林瓶等所有注射剂型中都必须进行。但采用的方法不尽相同，安瓿一般采用物理测试方法，西林瓶则采用物理和微生物学检测方法。
41.无菌过滤验证目前国内厂家能够做到什么水平？哪种水平是国家认可的？
答：根据国家局药品注册司于2008年1月10日发布执行的《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》（二）制备工艺第4点有关冻干粉针剂的要求，除菌过滤系统适应性验证试验包括过滤系统相容性测试、过滤前后过滤膜完整性测试、必要时尚需要进行滤膜的微生物截留量测试。
关于灭菌工艺验证工作目前正处于推进过程中，以上是基于目前的认识所提出的阶段性的要求，还将随着对此问题的认知而不断完善。
42、对于滤膜的微生物挑战试验是否需对每一种特定产品进行？这部分试验既然交由生产商进行，对生产商资质是否有要求？即，如何判定供应商提供给我的检测报告是有效的？
答：如果不同产品对于过滤器的通透性影响是不同的，从而导致截留效率的不同，应该对分别进行微生物挑战试验，反之则不需要。
目前，没有对过滤器生产商的资质有法定要求，建议选择已通过行业认证的，其产品在国际国内广泛应用，质量有保证，信用度较高的生产商。所选择的过滤器供应商是否可信是基于药品生产企业对于自己所要生产的产品的了解以及对于过滤工艺的了解。过滤器生产商是否法定资质并不是最重要的，最重要的是药品生产企业是否清楚自己选择的过滤器适用于所生产的产品，过滤器的材质是否符合安全性的要求，符合制药的要求，药品生产企业是否清楚自己研发的过滤工艺是否有效。也就是说，只有自己真正理解了过滤的专业知识，了解产品和工艺，才能判定供应商检测报告的有效性。
此外，还可以到过滤器供应商那里亲眼看看检测过程，对供应商进行质量审计，这也有助于增强判断的准确性。
43、除菌过滤使用二个滤芯串联，是否孔径一致？如对主药成分有影响，如何解决？
答：串联的两个除菌过滤器，其滤膜孔径应一致，如果串联的两个除菌过滤滤芯是不同生产批号的，就更好。
如果滤膜对主要成分有影响，应根据过滤系统相容性测试的结果选用其他材质的滤膜，使其对主药成分没有影响。
44、请具体介绍一下过滤器完整性试验的测试方法，如“扩散流试验”。
答：过滤器完整性试验的测试方法应参照供应商说明书提供的方法。如果采用扩散流方法，请根据供应商说明书使用指定的介质润湿过滤器，再与扩散流法的专用仪器、压力气体（压缩空气或氮气）相连接，向过滤器提供供应商说明书确定的压力，专用仪器会自动打印出测试结果，表明试验通过还是不通过。
45、过滤器验证哪些是生产企业必须进行的？哪些是供应商提供的？
有的老师在讲课中提到“微生物挑战性试验由供应商做，以避免污染产品”，有的老师在讲课中提到无菌过滤器微生物挑战试验，应该在实际的生产参数下进行验证，且微生物截留试验必须在药液中进行，这似乎只能由药品生产企业完成。如何理解？如何进行此项试验更能保证验证的科学价值？
答：两者并不矛盾。过滤器生产厂家都应有自己的实验室，如Pall和Millipore，可以利用药品生产企业提供的药液，选择合适的过滤器并确定实际生产中的过滤参数，并在这些参数范围内进行微生物挑战试验。
46、过滤器使用前后起泡点测试中，使用以后是用注射用水冲洗后测试好，还是直接测试好？
答：起泡点试验需要保持过滤器的充分润湿，在过滤器选择和验证时就应确定润湿的介质）
47、起泡点试验与前向流试验，在过滤器的完整性试验中，是只需选择一种，还是必须两种都作？
答：选择一种即可，但应根据过滤器验证中确定的完整性试验的测试条件和标准进行）
48、如何补救吐温使滤膜孔径变大，以保证药品的安全性？
答：企业应将产品的成分和特性等资料提供给过滤器生产厂家，过滤器厂家根据产品特性选择合适的过滤材质并进行无菌过滤验证）
49、无菌药品应如何监控中间产品的微生物和细菌内毒素污染情况？非最终灭菌？最终灭菌？通常微生物检测需要4－5天，而中间产品须当天完成才能决定是否可以进入下道工序。
答：在无菌药品生产过程中，不管是非最终灭菌还是最终灭菌工艺，尽管中间产品的微生物检测需要几天的时间，但是通常不用等微生物检测的结果，可直接进行下一步工序的生产。等中间产品的微生物检验结果出来后，可以根据检测结果采取相应的措施，如中间产品的检验结果合格，则产品可以继续生产直至最终方行，如中间产品的检验结果不合格，则产品不能放行。
50、生产环境的控制：（1）在生产过程中，无菌灌装线上沉降碟的放置是否应在所用操作开始前完成？（2）沉降碟需要暴露多长时间？（3）在讲义60页提到的无菌灌装区生产环境监控频率中测试项目“表面微生物”是指哪种检测项目，其内容和标准是什么，监测频率是否是每批一次呢？（4）动态沉降菌检测中，等结果出来已经是2-3天后了，如何根据结果进行判断？（5）压缩空气的微生物检测如何很好的进行？
答：（1）是，这样可以监测整个操作过程。（2）欧盟、FDA的要求是不超过4小时，目前我国的要求为30分钟，在新GMP修订时可能会考虑采用国际通行要求。（3）表面微生物测试是考察如墙面、地面、操作台面、设备等表面的微生物状态，一般采用接触碟或棉拭子的方法，相关的标准请参照欧盟GMP附录1和FDA有关无菌生产工艺的指南。（4）由于微生物培养的特点，批生产时进行的环境微生物监测的结果至少需要等待2-3天的时间，一旦发生超标，需要进行全面的分析和调查，以找出造成偏差的原因，并评估对产品的污染风险。（5）由于压缩气体有压力，一般的空气浮游菌采样仪较难直接测定，需要先进行减压，现已有商品化的压缩气体浮游菌采样仪。