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2026年夏天，ATS会场传来一个数字——模型预测中位生存期从3.7年拉长到9.1年。在场呼吸科医生沉默了几秒，然后开始鼓掌。

你试着深吸一口气，再深一点——是不是毫无阻力，空气顺滑灌满双肺？

但对特发性肺纤维化（IPF）患者来说，那口气会越来越难吸满。肺泡壁慢慢变厚、变硬，像有人从四面往里捏一个充气塑料袋，最后只剩一条细缝。医学上叫它"蜂窝肺"。确诊后若不干预，中位生存期仅3～5年，比很多实体瘤更凶险。

近日，美国胸科学会（ATS 2026）与欧洲风湿病学联盟（EULAR 2026）年会同步公布：勃林格殷格翰全球首创口服PDE4B选择性抑制剂那米司特（Nerandomilast，BI 1015550，商品名Jascayd®）的长期生存模型分析显示——IPF患者单药治疗，中位生存期预计从3.7年提升至9.1年，最多延长5.4年；进展性肺纤维化（PPF）患者单药预计从3.9年延至7.2年，最多延长3.3年。

这是自2014年以来，IPF治疗首次迎来全新机制药物的完整临床证据链——从Ⅲ期主要终点达标（52周FVC下降减缓），到汇总分析死亡风险降低59%，再到如今的长期生存建模。十年僵局，终于破冰。

IPF百年：从"无药可治"到"三驾马车"时代

人类对IPF的认知与无力感相伴而行。

1914–1960年代：命名与困惑

"Hamman-Rich综合征"最早描述了急性间质性肺炎的纤维化特征，直到20世纪末才区分出慢性型——即今天的IPF。病因至今未明（idiopathic），推测与年龄、吸烟、胃食管反流、基因易感性相关，本质是肺泡上皮反复微损伤后异常修复，肌成纤维细胞过度活化，胶原蛋白不受控沉积。

1990–2000年代：激素神话的破灭

高剂量糖皮质激素曾被广泛使用，直至多项RCT证明对IPF无效且增加感染死亡风险。那段时期，确诊≈等死，仅肺移植是唯一根治希望，但供体稀缺、手术风险高。

2014年：破天荒的"同一天双获批"

FDA同日批准吡非尼酮（Pirfenidone，Esbriet®）与尼达尼布（Nintedanib，Ofev®），全球IPF治疗首次迈入"抗纤维化时代"。两者均可将用力肺活量（FVC）年下降速率减缓约50%，但无法阻止或逆转瘢痕，且存在光敏/胃肠不耐受等副作用，约30%患者因不耐受停药。

此后整整十年，再无新机制药物在Ⅲ期成功——直到Nerandomilast。

2025年10月：十年首款新机制获批

FDA批准Nerandomilast用于IPF（2025年12月扩至PPF），中国NMPA通过优先审评实现全球同步研发、同步获批（仅晚于美国约2周），日本、阿联酋同期准入；2026年5月EMA人用药品委员会（CHMP）出具积极意见，预计年内欧盟上市。

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PDE4B：为什么"选择性抑制"是颠覆性的？

传统抗纤维化药（吡非尼酮、尼达尼布）分别靶向TGF-β/PDGF通路或多激酶抑制，核心是"减速"——让肺别那么快变硬。

Nerandomilast走了一条不同的路：高选择性抑制磷酸二酯酶4B（PDE4B）亚型。

科普一下 PDE4家族：

体内cAMP（环磷酸腺苷）是抗炎、抗纤维化的"信使"，PDE4酶负责降解cAMP。肺组织高表达PDE4B亚型，且与促纤维化因子（TGF-β1、CTGF）上调正相关。早期非选择性PDE4抑制剂（如罗氟司特，用于COPD）因抑制PDE4A/D致严重恶心呕吐而受限。

那米司特的巧妙之处 = 高选择性PDE4B抑制：

阻断PDE4B → cAMP在肺内蓄积 → 抑制促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β）释放 + 抑制肌成纤维细胞活化/胶原沉积

同时具血管保护作用（改善肺微循环灌注）

对PDE4A/D抑制弱 → 胃肠道副作用较传统PDE4抑制剂明显减轻，耐受性更佳

FIBRONEER™-IPF（NCT05321069，N=1177）与FIBRONEER™-ILD（NCT05321082，PPF人群）均达主要终点：18mg bid治疗52周，FVC较基线绝对下降显著少于安慰剂（约-114.7mL vs -183.5mL，p<0.001）。关键次要终点（急性加重/呼吸住院/死亡复合）未达统计学显著性，但两项试验汇总分析显示18mg单药组死亡风险较安慰剂名义显著降低59%（nominal p值显著）。

2026年ATS/EULAR发布的生存模型基于上述Ⅲ期数据推算：IPF单药中位OS 3.7年→9.1年（+5.4年）；联合尼达尼布标准治疗 4.6年→6.0年；PPF单药 3.9年→7.2年（+3.3年）。这是模型预测而非直接随访OS，但为临床决策提供了前所未有的乐观依据。

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不止是IPF——"纤维化"是跨器官的共性敌人

肺纤维化只是冰山一角。肝脏（肝硬化）、心脏（心肌纤维化→心衰）、肾脏（肾间质纤维化→尿毒症）、皮肤（硬皮病）……器官纤维化的核心通路高度重叠：上皮/内皮损伤→慢性炎症→肌成纤维细胞活化→ECM过度沉积→器官硬化衰竭。

PDE4B在多种器官高表达且与纤维化程度正相关，那米司特正被拓展至：

系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）

炎症性肌病相关间质性肺病（IIM-ILD）

未来或可探索肝/肾纤维化（临床前阶段）

这是纤维化疾病药物研发的大趋势——找到跨器官共性靶点，一个分子，多器官保护。若验证成功，其意义远超一款呼吸科孤儿药。

为什么这关乎国家竞争与公共卫生伦理？

罕见病用药的国家责任：

IPF中国估算患者约50～80万，归类罕见病但绝对人数不小。过去进口抗纤维化药上市滞后3～5年、价格高昂。Nerandomilast实现中美同步获批，背后是国家药监局"优先审评""境外数据接受""罕见病用药加速通道"制度改革的成果——让中国患者不再等"二手药"，是国家罕见病保障体系成熟的标志。

产业启示：机制创新 > Me-too堆砌

全球IPF在研管线超100个（Admilparant/LPA1拮抗剂、Setanaxib/NOX抑制剂、吸入Treprostinil等），但十余年仅Nerandomilast成功闯过Ⅲ期新机制关卡。它提醒产业：在缺乏治愈手段的领域，First-in-class机制探索虽有高风险，但一旦成功即是治疗范式重塑——中国biotech在纤维化靶点（如LOXL2、TGF-β陷阱、外泌体调控）已有早期布局，需耐得住长周期投入。

卫生经济学视角：

IPF终末期多需长期氧疗、频繁住院、最终肺移植评估，年均直接+间接成本超20万元。若新机制药物能将中位生存期从4年延至7～9年且延缓肺功能失代偿，理论上可推迟或避免肺移植排队成本，并让患者在较长时间保持生活自理能力——这是"有质量的延寿"，而不只是"拖住时间"。

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未来：IPF治疗从"三足鼎立"到"联合+个性化"

Nerandomilast不会是终点：

联合方案验证：与吡非尼酮或尼达尼布联用能否进一步叠加获益（目前模型提示联合有额外生存增益，待前瞻性RCT验证）。

真实世界安全性：长期腹泻耐受性、老年人群（IPF确诊中位年龄>65岁）服药依从性需RWE补充。

早诊早治前移：未来若血清标志物（MMP-7、SP-A/D）或HRCT定量分析能更早识别纤维化活动期，Nerandomilast有望前移至轻度肺功能受损人群，最大化保存肺单位。

中国原研跟进：纤维化靶点国产化布局处于早期，国家"重大新药创制"已将罕见病和呼吸系统重大疾病创新药列为重点，期待中国First-in-class纤维化药物出现。

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结语

从1970年代医生只能对患者说"回家好好过剩下的日子"，到2014年有了能"踩刹车"的两款药，再到今天——那粒浅色小药片把模型预测的中位生存期悄悄拨到9年，足够让一位刚退休的老人看到孙辈小学毕业。

科学还没有治愈肺纤维化。但每一次新机制的突破，都在把"无计可施"挤向更小的角落。

ATS会场那几秒沉默，是呼吸科大夫在想那些等不到肺源的病人。而随后响起的掌声——是给所有不肯接受"没办法"的科研者和患者的致敬。

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（本文基于2026年ATS/EULAR大会公布的FIBRONEER™项目生存模型分析、NMPA/FDA公开审批信息及IPF药物研发史整理，仅供科普参考，用药请遵医嘱）