今日，《自然》杂志在线发表了一篇关于阿尔茨海默病的重要研究论文。来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的李月明教授团队发现，一种参与先天免疫反应的蛋白质，能够影响阿尔茨海默病关键病理蛋白——β淀粉样蛋白的产生。该机构的新闻稿也指出，这项研究首次表明免疫反应能促进产生这种关键病理蛋白。
阿尔茨海默病作为一种神经退行性疾病，有着极大的未竟医疗需求。然而关于这种疾病，却一直缺乏有效的治疗方法。过去十多年里的诸多临床试验，也大多以失败告终。基于这些结果，科学家们也在争论，β淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中究竟扮演了怎样的角色。
近年，人们对阿尔茨海默病的病理有了新的认知。一些研究发现，β淀粉样蛋白具有抗病毒，或是抗微生物的特性，表明感染引起的免疫反应，可能与阿尔茨海默病的发病有关。虽然先天免疫反应与这种疾病有着关联，但免疫系统的激活究竟如何影响了β淀粉样蛋白的产生，之前还不得而知。
在这项研究中，科学家们找到了一种叫做“干扰素诱导跨膜蛋白”（IFITM3）的蛋白质，并确认它是γ分泌酶复合体的一部分，并能调节γ分泌酶的活性。而在阿尔茨海默病的病理发生中，γ分泌酶已知能够和其他酶一起，对淀粉样蛋白的前体进行剪切，产生β淀粉样蛋白。后者则能够形成阿尔茨海默病的病理性蛋白沉积。
▲γ分泌酶的作用（图片来源：参考资料[3]）
随后，研究人员们发现，随着年龄增长，IFITM3的表达水平也会增长。此外，在阿尔茨海默病的小鼠模型中，IFITM3的表达水平同样有所增加。
那么IFITM3与β淀粉样蛋白的产生有什么关系吗？为了回答这个问题，研究人员们在小鼠模型中敲除了IFITM3，并发现与野生型对照相比，尽管γ分泌酶复合体的水平没有减少，但它们的活性有明显降低，产生两种β淀粉样蛋白的能力也分别减少了15.3%与24.3%。
▲敲除IFITM3后，γ分泌酶产生β淀粉样蛋白的能力有所减弱（图片来源：参考资料[1]）
科学家们据此推断，衰老导致的β淀粉样蛋白出现，至少部分原因在于IFITM3水平的上升。另一些分析也表明，IFITM3的水平的确与γ分泌酶的活性呈现很强的正相关。
基于这些发现，研究人员们构建了一个病理模型——在感染了细菌或是病毒之后，炎症细胞因子会在神经元和星形胶质细胞内诱导IFITM3的表达。后者则会结合γ分泌酶，提高它的活性，产生更多β淀粉样蛋白。
“我们知道免疫系统在阿尔茨海默病的发病中扮演了某种角色，比如它能清除大脑里的β淀粉样蛋白，”本研究的通讯作者李月明教授点评道：“但这是首个表明免疫反应能导致β淀粉样蛋白产生的直接证据。这种蛋白正是阿尔茨海默病的关键特征。”
相信随着越来越多的证据将炎症反应与阿尔茨海默病联系在一起，我们对这种疾病的理解也会越来越深。我们期待科学家们能早日找到攻克阿尔茨海默病的方法，造福人类！
参考资料：
[1] Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2681-2
[2] MSK study links inflammation to Alzheimer's disease development, Retrieved September 2, 2020, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-09/mskc-msl090220.php
[3] Gertsik N, Chiu D and Li Y-M (2014) Complex regulation of γ-secretase: from obligatory to modulatory subunits. Front. Aging Neurosci. 6:342. doi: 10.3389/fnagi.2014.00342
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