引言
随着精准医学时代的到来，放射性核素药物（Radiopharmaceuticals，RDC）在肿瘤的诊断与治疗中扮演着日益重要的角色。RDC药物的核心研发难点在于如何在最大化杀伤肿瘤细胞的同时，将对健康组织和器官的辐射损伤降至最低。放射性药物剂量学（Radiopharmaceutical Dosimetry）（以下简称剂量学）能够量化靶组织与正常器官的辐射吸收剂量，平衡抗肿瘤疗效与脱靶毒性，是解决该难题的核心技术[1]。 本文将详细解析剂量学的基本单位，剂量学在RDC药物临床前研究中的关键方法学、种属间剂量外推的方法、正常组织的毒性阈值评估、应用示例、面临的主要挑战及未来的发展趋势，以期为从事RDC药物的开发者提供相关的理论依据与实践参考。
剂量学的基本单位
剂量学的量化体系是开展RDC剂量评估的基础，不同剂量单位对应不同的物理意义与应用场景，明确各类单位的定义、转换关系及适用范围，是确保剂量计算准确与可比较的前提[2]。
1. 吸收剂量（Absorbed Dose，D）
吸收剂量是剂量学中最核心、最具有生物学意义的基础参数，用于定量描述电离辐射沉积在单位质量生物组织中的平均能量，直接反映组织接收的辐射能量水平，是评估辐射效应的核心指标。吸收剂量广泛应用于器官、组织层面的辐射能量沉积计算，是MIRD方案剂量核算的基础参数，适用于诊断及治疗性放射性药物的组织剂量评估。
公式：D= dĒ/dm，其中dĒ为物质吸收的平均辐射能量（单位：焦耳，J），dm为吸收辐射能量的物质质量（单位：千克，kg）。
单位：国际标准单位为戈瑞（Gy），1 Gy = 1 J·kg⁻¹；传统沿用单位为拉德（rad），二者换算关系为1 Gy = 100 rad、1 rad = 1 cGy（10 mGy）。
2. 线性能量传递（Linear Energy Transfer，LET）
线性能量传递用于表征辐射品质，描述带电粒子在物质中穿行单位路径长度所沉积的能量，直接决定辐射的生物学效应强弱。X射线、γ射线、高能β粒子等稀疏电离辐射LET低，同等吸收剂量下生物损伤较轻，俄歇电子、质子、中子、α粒子等致密电离辐射LET高，生物损伤效应更强，是放射性核素靶向治疗的核心辐射类型。
公式：LET = dE/dι，其中dE是带电粒子（或由初级辐射产生的次级带电粒子）在物质中经过路径长度 dι所沉积的能量。
单位：国际标准单位为J·m-1，科研与临床常用传统单位为keV·μm-1，换算关系为1 J·m-1 = 6.25×109 keV·μm-1、1 keV·μm-1 = 1.60×10-10J·m-1。
3. 当量剂量（Equivalent Dose，H）
当量剂量由国际辐射防护委员会（ICRP）制定，基于吸收剂量与辐射权重因子校正，用于统一不同类型辐射的随机效应风险评估。该参数主要用于辐射防护领域，评估正常组织的辐射随机损伤风险（癌变、遗传突变等）。
公式：
即组织吸收剂量与对应辐射权重因子ωR的乘积累。其中，辐射权重因子为无量纲参数：X射线、γ射线、β粒子权重因子为1，α粒子权重因子高达20，精准体现高LET辐射的高损伤风险。
单位：国际单位为希沃特（Sv），传统单位为雷姆（rem），换算关系为1 Sv = 100 rem、1 rem = 1 cSv。
4.有效剂量（Effective Dose，E）
有效剂量是基于当量剂量进一步校正的群体平均量化参数，同时纳入辐射权重因子（ωR）与组织权重因子（ωT），兼顾不同器官的辐射敏感性差异，用于全身辐射风险的整体评估。
公式：
其中，ωT为各器官组织权重因子，反映不同器官对辐射的敏感性差异，辐射敏感性越高，ωT值越大，所有器官的ωT值总和为1；HM、HF分别为男女参考体模型的器官当量剂量。
单位：希沃特（Sv），临床常用毫希沃特（mSv，1 mSv = 0.001 Sv）、微希沃特（μSv，1 μSv = 0.001 mSv）。
5.标准化摄取值（Standardized Uptake Value， SUV）
标准化摄取值是一种半定量的指标，用于衡量PET图像中某一感兴趣区域（ROI）对放射性示踪剂的摄取程度。由于该指标消除了注射剂量和患者体格大小的影响，使得不同患者之间、或同一患者不同时间点的摄取情况具有可比性。在实际临床应用中，根据ROI内统计方式的不同，SUV存在多种变体：SUVmax（ROI内像素SUV值的最大值）、SUVmean（ROI内像素SUV值的平均值）、SUVpeak（在ROI内最大值周围特定小区域（如1 cm³）的平均值）等[3]。
公式：SUV = [Tissue radioactivity（kBq）/Tissue weight（g）] / [Injected Dose（kBq）/ Body Mass（g）]。
6.每克组织注射剂量百分比（Percentage of Injected Dose per gram of tissue，%ID/g）
%ID/g是衡量组织摄取显像剂能力的绝对定量指标，物理意义为每克组织摄取了全身注射总剂量的百分数。在放射性药物研发的早期阶段（如动物模型研究），%ID/g是评价药物靶向性、生物分布及药代动力学的“金标准”[4]。
公式：%ID/g={[Tissue radioactivity（kBq）/Tissue weight（g）]/Injected Dose（kBq）}×100%。
与SUV值之间的换算关系：%ID/g=[SUV/Body Mass（g）]×100%。
核心方法学
剂量学的核心方法学主要涵盖动物模型的选择与实验设计、生物分布数据的获取与处理、剂量计算模型与软件工具三大关键模块，各环节相辅相成，共同保障剂量评估结果的科学性与准确性。
1. 动物模型的选择与实验设计
动物模型选择遵循 "由简至繁" 原则，啮齿类（含 PDX 人源异种移植模型及转基因小鼠）用于早期筛选，非啮齿类用于后期药代动力学与毒理学验证。实验设计要求每时间点n≥3-5只动物，采样覆盖药物的完整ADME过程及至少5个有效半衰期，并在摄取峰值、快速清除等动力学关键节点加密采样。
2. 生物分布数据的获取与处理
传统离体γ计数器测量是行业金标准，准确度和灵敏度优异。PET/CT、SPECT/CT活体成像可无创纵向追踪药物时空分布，减少动物用量并实现精准解剖定位。数字自显影技术则能提供细胞至亚细胞层面的高分辨率数据，支撑α核素等药物的微观剂量学研究。
3. 剂量计算模型与软件工具
剂量计算采用国际通用的MIRD方案，通过靶器官累积活度（Ā(rS)）与源器官S值（S（r T←r S））的乘积计算吸收剂量，计算公式为：
该剂量计算公式具备标准化、普适性强的特点[5]。专业软件分为两类：FDA认可的OLINDA/EXM等商业化软件适用于药物申报，GATE、MCNP 等开源软件基于蒙特卡洛模拟实现体素级精细计算。监管机构不指定特定软件，但要求所用方法与软件完成充分验证，并在申报资料中完整披露相关信息。
种属间剂量外推的方法
临床前剂量学研究的最终目标是预测药物在人体内的剂量，因此，如何科学地将从动物模型（如小鼠）中获得的数据外推到人体，是整个流程中最具挑战性、也是不确定性最大的环节。
目前行业内形成了两套标准化的主流外推方法完成从动物到人的数据转换[6]，第一套为应用最广泛的 % kg/g 质量外推法，其核心计算公式为：
其中 % 表示给药活度的百分比，gorgan表示器官的质量（单位：克），kgTBweight表示整体的质量（单位：千克）。以20g实验动物、70kg标准成年人体（靶器官质量299g）为固定基准，利用动物实测的各时间点单位质量注射活度百分比、动物体重，结合人体器官质量与总体重比值换算人体器官活度占比，将动物在不同时间点的% ID/g数据精准折算为对应人体器官% ID数值，如动物1h 的38.1% ID/g可外推得到人体3.26% ID /器官，其它时间点的数据见下图1。
图1 动物数据外推至人体数据的具体示例[7]
第二套是时间外推法，计算公式为：
基于此公式，能够完成不同物种代谢速率匹配的时间轴转换。其中，ta表示在动物系统中进行测量的时间，th则是假设对应的人类数据所对应的时刻，而ma和mh分别代表动物物种和人类的总体重。以200g实验动物与70kg成年人体为参照，可将动物5min、15min、30min、60min、1.5h采样时间，分别外推为人体22min、1.1h、2.2h、4.3h、6.5h等效时间。
尽管这两套方法形成了完整的标准化外推流程，但目前尚无任何一种外推方法被证实具备绝对优越性，无论是否采用质量与时间双重外推，结果均普遍低估人体器官自身辐射剂量。90Y-DOTATOC临床验证表明，单时间点外推最大剂量偏差达22%，个体及器官间药代差异会显著降低外推准确性。因此，这套动物到人的外推体系仅能满足放射性药物临床前申报的基础合规要求，无法替代I-III期临床试验的人体实测数据，唯有规范的临床人体研究才能获得支撑药物获批的精准人体辐射剂量结果。
正常组织的毒性阈值评估
剂量限制性器官（Dose limited organs，DLOs）是指在辐射暴露中辐射敏感性最高、受照射后易发生严重不可逆损伤，需在给药方案中严格限制吸收剂量的正常组织，是RDC毒性阈值评估与剂量设计的核心依据。通常依托临床前生物分布研究开展筛查，将肿瘤组织以外放射性摄取高、体内滞留时间久的正常器官，判定为潜在DLOs。对于全身给药的RDC，骨髓和肾脏为最主要的共性DLOs：骨髓造血干细胞增殖活性高、辐射敏感性极强，极易诱发剂量依赖性血液学毒性；肾脏是多数小分子及多肽类RDC的主要排泄通路，药物易在肾组织蓄积滞留，进而造成持续性辐射损伤。同时，不同靶点结构的RDC还可累及唾液腺、肝脏等特异性敏感器官，均需纳入DLOs的系统性评估范围[8]。
骨髓毒性阈值：临床上为了避免发生严重的、不可逆的骨髓抑制，全身骨髓的平均吸收剂量不应超过2 Gy。这个数值已成为指导RDC药物开发时，剂量递增和方案设计的重要参考标准。
肾脏毒性阈值的争议与辨析：与骨髓不同，肾脏的毒性阈值至今仍存在较大争议，核心围绕23 Gy物理剂量与40 Gy生物有效剂量（BED）两大标准。传统23 Gy阈值源于EBRT临床数据，为早期RDC开发时沿用，忽略了EBRT急性高剂量率照射与RDC慢性低剂量率内照射的本质差异，相同物理剂量下RDC的生物损伤效应显著低于EBRT。现有临床证据证实，无基础肾脏疾病的患者，40 Gy BED是更贴合RDC临床实际的肾脏安全阈值。该差异提示，阈值评估不可依赖固定物理剂量。更科学的做法是，在动物毒理学研究中，设置多个剂量组，详细观察从生化指标（如血清肌酐、尿素氮）到组织病理学的系列变化，建立RDC特异性的“剂量-毒性反应”曲线。在临床前动物研究中，肾脏毒性剂量限值通常参考20-25 Gy的范围作为研究终止或密切观察的依据，但最终判断必须结合组织病理学等多个终点进行综合评估[9]。
剂量学在RDC药物临床前研发中的应用示例
剂量学是RDC药物临床前研发的核心定量技术，贯穿药物筛选、成药性验证、监管申报与首次人体试验剂量设计全流程，针对不同核素的衰变特性形成了差异化的临床前应用体系，以下按111In、177Lu、225Ac的顺序阐述其具体应用。
1.111In标记诊断型RDC（SPECT γ发射体）
以靶向CCK2R的111In-CP04为例，剂量学推演结果显示动物至人体肿瘤有效剂量预测重合度可达97.8%。肾脏干预实验剂量学量化表明，明胶多肽拮抗干预可使小鼠肾脏放射性蓄积量由5.55±0.94 %ID/g显著降低至1.69±0.15 %ID/g（P＜0.001），为临床肾脏辐射防护策略提供定量依据。结合毒理学剂量参数，该药物大鼠最大无毒性反应剂量为89 μg/kg，为人体诊断活度设定提供安全边界。此外，111In标记探针可作为同源靶向载体的示踪替代物，为治疗型RDC的体内分布特征解析及人体剂量预判提供参考基线[10]。
2.177Lu标记治疗型RDC（β发射体）
177Lu依托SPECT/CT动态成像采集体内动力学参数，通过OLINDA/EXM合规剂量计算软件解析器官累积活度与吸收剂量，甄别DLOs并划定辐射耐受阈值。其中，177Lu-DOTATATE临床前剂量学测算得到人体肾脏、骨髓吸收剂量分别为2.2 Gy/GBq、0.86 Gy/GBq，为Ⅲ期临床试验7.4 GBq/8周给药方案提供核心剂量学支撑。177Lu-PSMA-617通过剂量学评估明确肾脏、骨髓、唾液腺的临床耐受剂量阈值依次为23 Gy、2 Gy、35 Gy[11]。
3.225Ac标记靶向α治疗RDC（α发射体）
225Ac属于高LET多衰变链α发射核素，极强的细胞毒性限制了显像给药活度，难以直接采集体内动力学数据，因此该类RDC建立了替代示踪联合衰变校正的专属剂量学评价体系。常采用64Cu、111In等同源载体作为替代示踪核素，依托生物半衰期异速生长外推模型完成动物-人体剂量转换。其中，225Ac-NOTA-trastuzumab（以64Cu-NOTA-trastuzumab作为示踪剂）的心脏滞留时间预测偏差仅为2.24%，验证了该外推模型的精准性。并基于Bateman衰变动力学方程校正子核素串扰剂量贡献，量化得出225Ac-NOTA-trastuzumab的人体肝脏最大滞留活度为2.57×10⁻² MBq·h/MBq，全身有效剂量为6.64×10⁻¹ mSv/MBq，明确肝脏、心脏为主要辐射敏感器官[12]。
主要挑战及未来方向
近年来，以²²⁵Ac和²¹²Pb为代表的α发射体RDC具备极强的肿瘤杀伤能力，但受高LET短射程、γ光子产额低、衰变链子核素核反冲迁移等特性制约，存在传统宏观剂量学适配性差、常规影像难以精准定量、子核素异常沉积增加剂量计算不确定性等关键难题。未来需通过开发α核素专属成像设备与同源显像核素、构建基于高分辨成像与蒙特卡洛模拟的亚细胞微观剂量模型、阐明反冲子核素生物动力学并整合次级辐射贡献，建立标准化精准剂量评价体系。临床前剂量学是RDC研发转化的核心纽带，目前除α发射体剂量评估体系不完善外，仍存在跨种属剂量外推准确性不足、正常组织辐射耐受阈值界定不精确等问题。随着人工智能、诊疗一体化与放射生物学的深度融合，在未来，临床前剂量学将突破传统单一评估模式，整合多模态成像、多组学数据与计算模型，向系统化、动态化、精准化、个性化方向演进，实现高精度跨物种剂量预测，为新一代安全高效RDC的临床转化提供坚实支撑。
本文作者
● 江西农业大学硕士；
● 深入调研学习了多肽类药物、RDC药物及PDC药物的作用机制、适应症与市场，对相关药物的开发有全面了解；
● 现任中晟全肽研发战略部研究员。
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湖南中晟全肽生物科技股份有限公司是一家创新型生物技术企业，致力于发现和研发新型多肽类治疗药物，旨在改善全球患者的治疗选择。公司成立于2017年9月，总部位于中国株洲，在中国长沙及美国新泽西都设有子公司。中晟全肽现有员工200余人，其80%以上从事研发相关工作。
中晟全肽已建立起一套强大且多元化的专有多肽库及发现技术平台,核心治疗领域聚焦肿瘤学与心血管代谢疾病。公司平台支持多种多肽类药物形式，包括多肽-放射性核素偶联物(Peptide Radionuclide Coniugates,PRcs)、多肽-寡核苷酸偶联物(Peptide Oligonucleotide conjugates,Pocs)及多肽-毒素药偶联物(Peptide Drug Conjugates, PDcs)。
2026-06-01
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