就在不久前，诺华旗下的新药"Zolgensma"获得了美国FDA批准上市，用于幼儿肌肉萎缩的治疗。幼儿肌肉萎缩是一种罕见病（孤儿病），发病率仅为1-2/100000。值得一提的是，"Zolgensma"作为一款基因疗法，其定价为212.5万美元/次，堪称天价。这引发了人们对新型罕见病药物选择的思考，对患者来说，选择生物药（昂贵）还是小分子药物（便宜）是一个问题；对制药人来说，选择哪一类药物进行开发，也是一个需要深思的问题。

一．昂贵定价背后的"孤儿药"立法

图一 罕见病立法和孤儿药物开发年表

罕见病由于其患者基数少，机制研究相对滞后等诸多特点，其药物开发往往会相对缓慢；以及药物开发后相对较小的市场，也往往会打击甚至打消药企对该类药物开发的积极性。为此，美国在1983率先颁布孤儿药法案（ODA，图一），随后很多国家也相继针对罕见病立法。这些法案无疑在一定程度上促进了孤儿药的开发。

但与此同时，不可否认目前颁布的一些孤儿药法案也存在一些弊端，由于"自主定价"、"市场独占"等条款，一些孤儿药势必会造成市场垄断，以至出现让多数患者难以承受的"天价"，并在一定程度上促使了研发机构和企业往一般定价更高、难以仿制的生物药方向去进行药物开发。统计显示，生物药虽然在近年来才蓬勃发展，但在近几年罕见病药物批准上已经占到了36%，且呈现份额增长趋势。有业内人士指出，昂贵的药价会降低患者对相应药物的可及性，严重影响公共卫生系统的可持续性。

二．生物药or小分子药物？

以溶酶体贮积症（LSDs）为例谈一谈！

不可否认，罕见病全球各国面临的一个重大公共卫生问题，对医药界是一个巨大的挑战。

近年来，由于生物医药的飞速发展，生物药的市场份额越来越大，在一定程度上限制了小分子药物的空间。那么，对于罕见病药物来说，到底是生物药好还是小分子药物好？总体治疗成本到底是使用生物药低还是小分子药物低？这些都是要思考的问题。

图二 孤儿药的发展

在此，我们以溶酶体贮积症（LSDs）为例来谈一谈生物药和小分子药物的优缺点及开发型式。

A． 溶酶体贮积症（LSDs）生物药的开发及其优缺点

溶酶体贮积症（LSDs）是一类单基因疾病，其中编码溶酶体蛋白的基因突变会导致溶酶体失效，进而导致底物的积累，最终导致细胞功能障碍和死亡。该类疾病包括戈谢病（GD，患有最高患病率的LSDs）、法布里病、GM1神经节苷脂病（GM1）、庞培病、α-甘露糖苷病（AM）、Tay-Sachs病（TSD）、尼曼-皮克病（NP）、或粘多糖病（MPS）。大多数溶酶体贮积症（LSDs）表现为儿科进行性神经退行性疾病。

酶替代疗法（ERT）作为一种生物疗法，可用于部分溶酶体贮积症（LSDs）的治疗（图一，左）。Brady及其同事开发的1型戈谢病（GD）酶替代疗法（ERT）就是最成功的例子，该疗法早在1991年就通过了FDA的批准。

但生物药显然也存在一些难以避免的缺点，比如：生物药在机体的分布往往难以明确；由于生物药一般为大分子药物，难以透过血脑屏障，限制了其对于中枢神经系统类溶酶体贮积症（LSDs）的治疗。

此外，患者使用酶替代疗法（ERT）一年需要花费的治疗费用平均在20-37.5万美元。在基因药物等生物药飞速发展的当下，如何降低患者的治疗成本也是一个重要的议题。

B． 溶酶体贮积症（LSDs）小分子药物的开发及其优缺点

对于溶酶体贮积症（LSDs），酶替代疗法（ERT）是目前主流疗法，但这种策略存在固有的缺陷，如重组酶无法通过血脑屏障（BBB），这些缺点限制了其运用. 针对这种情况, 底物减少疗法(SRT)被提出来，该类策略旨在减少鞘糖脂合成来匹配溶酶体降解能力。其中，N-烷基化氮杂糖因为能够抑制鞘糖脂合成过程中的关键酶-葡萄糖神经酰胺转移酶(CGT)，被认为可以用于底物减少疗法(SRT)。Miglustat (Zaveska）便是该类药物中的一个代表上市药物。此外，氮杂糖的另一个特性是作为分子伴侣能够辅助突变酶正确折叠并稳定其构象使酶恢复活性, 这使得药理分子伴侣疗法(PCT)成为治疗溶酶体蓄积症的新型治疗策略。在该理论的指导下，Migalastat（Galafold）在2017年成功获批上市。氮杂糖具有口服利用度高、中枢神经系统渗透性强、生物及药理特性明显等诸多小分子药物普遍存在的优点。

小结

选生物药还是小分子药物，其实就好比是选西药还是中药的问题，这么多年来也难以得到一个很好的答案。有人说，对患者来说，小分子药物往往廉价许多。但着其实是不准确的，例如。有统计显示，溶酶体贮积症（LSDs）患者使用酶替代疗法（ERT），底物减少疗法(SRT)和药理分子伴侣疗法(PCT)三种疗法的年花费成本在一个数量级。因此，选生物药还是小分子药物这个问题必须就相应疾病药物的开发情况来看；而未来，我们依旧要同时依托生物药和小分子药物来抗击疾病！

参考文献：

1. Novel Therapies for Orphan Diseases, ACS Med. Chem. Lett. 2019；

2. 氮杂糖应用于溶酶体蓄积症治疗的研究，《中国科学》。

原标题：罕见病 | 天价药背后，罕见病治疗选生物药or小分子药物？对患者和制药人都是一个问题！