【ChiCTR2500098333】一项在中度至重度活动性克罗恩病患者中评估 RO7790121作为诱导和维持治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、安慰剂对照、III 期持续治疗研究

ChiCTR2500098333

尚未开始

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2025-03-06

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克罗恩病是一种慢性、进行性胃肠道炎症性疾病，特征为具有复发和缓解周期，最终可能导致肠道损伤和功能障碍。大多数患者表现为炎症表型，但随着时间的推移，如果炎症未得到控制，则可能导致纤维化狭窄、瘘管形成或肠肿瘤等并发症（Torres et al. 2017）。一半的 CD 患者在确诊后 20 年内出现肠道并发症，需要进行手术干预 （Peyrin-Biroulet et al. 2010）。

一项在中度至重度活动性克罗恩病患者中评估 RO7790121作为诱导和维持治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、安慰剂对照、III 期持续治疗研究

一项在中度至重度活动性克罗恩病患者中评估 RO7790121作为诱导和维持治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、安慰剂对照、III 期持续治疗研究

主要目的：评价RO7790121 与安慰剂相比在维持应答方面的有效性。 关键次要目的：评价RO7790121 与安慰剂相比在诱导应答方面的有效性；评价RO7790121 与安慰剂相比在维持应答方面的有效性；评价RO7790121 与安慰剂相比在CD相关症状和健康相关生活质量方面的有效性；在TL1A生物标志物定义的亚组中评价RO7790121 与安慰剂相比的有效性。 其他次要目的：评价RO7790121 与安慰剂相比在诱导和/或维持应答方面的有效性；评价RO7790121与安慰剂相比在受试者总体印象和一般情况方面的有效性；评价RO7790121 与安慰剂相比的安全性；评价RO7790121 与安慰剂相比的安全性。 探索性目的：评价 RO7790121 与安慰剂相比在诱导和/或维持应答方面的有效性；表征RO7790121 的药代动力学 ；评价 RO7790121 免疫原性的潜在影响；评价RO7790121 的药效学；评价与安慰剂相比，接受 RO7790121 治疗的受试者的健康效用；评价与安慰剂相比，接受RO7790121 治疗的受试者的生物标志物；评价接受 RO7790121 或安慰剂治疗的受试者中的内镜检查自动评估。

随机平行对照

Ⅲ期

通过IxRS系统将合格的研究受试者随机分配至三个治疗组之一

双盲

F. Hoffmann-La Roche Ltd./ 罗氏（中国）投资有限公司

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200

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2025-01-16

2030-01-16

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1.一般入选标准 ● 签署知情同意书 ● 视潜在受试者的年龄和各家研究中心的标准和国家标准，酌情签署知情同意书 ● 签署知情同意书时年龄≥ 18 至≤ 80 岁 在当地允许的情况下（如当地指南和法规允许），年龄≥ 16 至< 18 岁的患者 可参加研究。 ● 体重≥ 40 kg； 2.克罗恩病特异性入选标准 ● 确诊CD 并有支持性临床、内镜和组织病理学证据 ● 患有中度至重度活动性CD，并且符合以下所有标准： - 中心判读的SES-CD≥ 6（或对于孤立性回肠疾病患者，≥ 4） - CDAI≥ 220 且≤ 450 ● 回肠和/或结肠受累，至少有4 个结肠段可通过内镜或儿科内镜进行检查，或对于 接受肠切除术的患者为3 个肠段（结肠和/或回肠） ● 所有受试者接受过结直肠癌最新筛查（根据当地标准进行） ○ 结肠疾病持续> 8 年或有肠癌风险因素的受试者在筛选时或基线前1 年内 接受监测性结肠镜检查（根据当地标准进行），以排除存在异型增生的 可能性 任何腺瘤性息肉必须在研究药物首次给药前按照常规实践切除。 3.生殖相关入选标准 ● 对于有生育能力的女性受试者：同意在治疗期间以及 RO7790121 末次给药后 95 天内保持禁欲（避免与异性性交）或采取充分的避孕措施。 如果女性受试者处于月经初潮之后、尚未达到绝经后状态（连续闭经≥ 12 个月，且除绝经外无其他原因），并且未接受过永久绝育手术（即摘除卵巢、 输卵管和/或子宫）或无研究者确定的其他原因（例如米勒管发育不全）导致永久不育，则认为其具有生育能力。根据该定义，接受输卵管结扎的女性受试者被视为具有生育能力。可调整具有生育能力的定义，以便与当地指南或 法规保持一致。 以下是适当避孕措施的示例：双侧输卵管结扎；男性绝育；激素类避孕药； 释放激素的宫内节育器；含铜宫内节育器；含或不含杀精剂的男用或女用避 孕套；以及含杀精剂的避孕帽、避孕隔膜或海绵。不应同时使用男用避孕套和女用避孕套，因为存在摩擦导致避孕失败的风险。 应结合临床试验持续时间、受试者偏好和日常生活方式评价禁欲的可靠性。 周期性禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵后避孕法）和体外射 精法均不是可靠的避孕方法。如果当地指南或法规要求，则在当地知情同意 书中说明当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息。 在同一时间段内，具有生育能力的女性受试者不得捐献卵子或接受生育治 疗。 ● 对于男性受试者：同意保持禁欲（禁止与异性性交）或使用避孕套，并同意不捐 精，规定如下： 如果男性受试者的女性伴侣有生育能力或妊娠，则必须在治疗期间以及 RO7790121 末次给药后95 天内保持禁欲或使用避孕套，以避免胚胎暴露。在 上述时段内，男性受试者必须避免捐精。 应结合临床试验持续时间、受试者偏好和日常生活方式评价禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如日历日、排卵期、基础体温或排卵期后避孕法）和体外射精均不是防止药物暴露的适当避孕方法。如果当地指南或法规要求，则在当地 知情同意书中说明有关禁欲可靠性的信息。 4.既往用药相关入选标准 ● 必须既往接受过以下至少一种治疗，且应答不佳、丧失应答和/或不耐受 应答不佳定义为，尽管至少完成了产品标签上批准的给药方案，但仍有持续活动的疾病症状和体征。 不耐受可能包括但不限于输液相关反应、注射部位反应、皮疹、血清病、肝 功能异常、脱髓鞘、充血性心力衰竭和感染。如果确定潜在受试者对既往治疗不耐受，则对剂量或持续时间没有最低要求。 丧失应答定义为，在既往临床获益后（尽管有临床获益但终止治疗并不意味着CD高阶疗法失败或不耐受），在接受获得批准的治疗过程中活动性疾病的体征和症状复发。 使受试者有资格进入该类别的药物必须是经批准用于治疗 CD 的药物，包括生物仿制药。既往接受过治疗 CD 的试验性疗法的受试者必须仍符合“常规疗法失败”或“高阶疗法失败”的入选标准。 常规疗法失败 - 类固醇（如全身性泼尼松、口服布地奈德） 以下定义将作为本研究中皮质类固醇使用的指南： ○ 皮质类固醇难治性：尽管接受至少一种 4 周诱导治疗方案（包括使用起 始剂量≥ 30 mg 口服泼尼松（或等效药物）至少2 周或IV 泼尼松≥ 5 天） 或使用9 mg/天口服布地奈德至少4 周后，仍持续存在活动性疾病 ○ 皮质类固醇依赖性：在无活动性疾病的情况下，至少两次尝试将皮质类 固醇逐渐减量至每日≤ 10 mg 口服泼尼松（或等效药物）失败，或无法将 口服布地奈德逐渐减量至≤ 6 mg/天 ○ 皮质类固醇不耐受：有皮质类固醇不耐受史（包括但不限于库欣综合征、 骨质减少/骨质疏松症、高血糖症、失眠、感染） - 至少12 周免疫调节剂治疗，包括： ○ ≥ 1.5 mg/kg/天口服硫唑嘌呤（AZA）（或根据当地标准治疗方案） ○ ≥ 0.75 mg/kg/天6-巯嘌呤（6-MP）（或根据当地标准治疗方案） ○ ≥ 15 mg/周肌肉注射或皮下注射甲氨蝶呤（MTX） ○ 尽管在以稳定或递增剂量接受至少一种12 周口服AZA 或6-MP 治疗方 案期间，6-TG 水平≥ 230 pmol/8 × 10^8 RBC，但仍持续存在活动性疾病的 体征和症状 ○ 具有对 AZA、6-MP 或MTX 不耐受的病史（包括但不限于恶心/呕吐、 腹痛、胰腺炎、LFT 异常、淋巴细胞减少症、TPMT 基因突变、感染） - 至少4 周口服氨基水杨酸治疗，其中包括最低剂量的以下药物： ○ 2.4 g/天美沙拉秦（或根据当地标准治疗方案） ○ 4.0 g/天柳氮磺吡啶（或根据当地标准治疗方案） ○ 1.0 g/天奥沙拉秦（或根据当地标准治疗方案） ○ 6.75 g/天巴柳氮（或根据当地标准治疗方案） 常规治疗失败人群还包括过去接受过高阶疗法（生物制剂或小分子药物）但因治疗失败以外的原因（例如，报销范围的变化、疾病控制良好）而停止治疗的患者。 高阶疗法失败 - 抗TNF 药物，包括但不限于： ○ 至少一种6 周英夫利西单抗诱导治疗方案（第0、2 和6 周≥ 5 mg/kg IV 或根据当地标签）或等效生物仿制药 ○ 至少一种8 周阿达木单抗诱导治疗方案（一次160 mg SC 给药，随后一 次80 mg SC 给药 [或一次80 mg SC 给药，在允许采用该给药方案的国家]，然后一次40 mg SC 给药，至少间隔2 周，或根据当地标签）或等效生物类似物 - 抗整合素药物，包括但不限于： ○ 至少一种6 周维得利珠单抗诱导治疗方案（第0、2 和6 周300 mg IV 或 根据当地标签） - 抗IL-12/IL-23 药物，包括但不限于： ○ 至少一种 8 周乌司奴单抗诱导治疗方案（采用基于体重的单次 IV 给药剂量：体重≤ 55 kg 的受试者为260 mg；体重> 55 kg 至≤ 85 kg 的受试者 为390 mg；体重> 85 kg 为520 mg，或根据当地标签）（基于体重的单次给药剂量）或等效生物类似物 ○ 至少一个8 周risankizumab 诱导治疗方案（第0、4 和8 周600 mg IV 或 根据当地标签） - JAK 抑制剂，包括但不限于： ○ 至少一个8 周乌帕替尼诱导疗程（每日口服45 mg 或根据当地标签） - 任何新获批用于CD 治疗的鞘氨醇1-磷酸受体调节剂，包括但不限于： ○ 至少一个14 周etrasimod 诱导疗程（每日口服2 mg 或3 mg）；；

1.炎症性肠病相关排除标准 ● 受试者有≥ 3 次肠切除术史 以下5 个肠段中缺失> 2 个肠段：末端回肠、右半结肠、横结肠、乙状结肠和左半结肠以及直肠 ● 诊断为短肠或短肠综合征 ● 接受过回肠造口术、结肠造瘘术或回肠储袋肛管吻合术 ● 症状性肠狭窄、暴发型结肠炎或中毒性巨结肠患者 ● 目前诊断为 UC、未定型结肠炎、缺血性结肠炎、感染性结肠炎、放射性结肠炎或显微镜下结肠炎 ● 存在腹部或肛周脓肿 ● 存在开口> 3 个的直肠阴道瘘或肛周瘘和/或预期在研究期间需要进行肛周手术 （放置和/或取出串线的手术除外） ● 目前诊断或疑似原发性硬化性胆管炎； 2.病史相关排除标准 ● 无外周静脉通路 ● 筛选前6 周内进行过任何大手术或计划在研究期间进行大手术 ● 任何严重、慢性和/或不稳定的既存医学、精神疾病或其他可能干扰潜在受试者安全性、提供知情同意或试验程序依从性的疾病 ● 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或RO7790121末次给药后95 天内怀孕有生育能力的女性受试者在筛选时的血清妊娠试验结果必须呈阴性，且在开始研究治疗前第1 天的尿妊娠试验结果必须呈阴性。 ● 任何可能妨碍内镜评价的状况 ● 既往或当前证据表明存在明确的低度或高度结肠异型增生或腺瘤或未完全切除的新生物 ● 筛选访视前 5 年内有恶性肿瘤病史，但经过充分切除治疗的非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌或原位宫颈癌除外 ● 筛选前< 1 年内有酒精、药物或化学品滥用史； 3.感染或感染风险相关排除标准 ● 随机化前< 4 周内任何需要住院治疗、IV 抗生素且未痊愈的具有临床意义的感染 或机会性感染 ● 在随机化（第 1 天）前60天内通过C. difficile毒素检测评估有艰难梭菌（C. difficile；之前称为Clostridium difficile）感染或有接受过相关治疗的证据，或在随机化（第1天）前30天内有其他肠道病原体（通过粪便培养以及虫卵和寄生虫评价评估）感染或接受过相关治疗的证据 ● 过去60 天内（包括筛选期间）诊断为CMV 结肠炎仅当临床高度怀疑为 CMV 以及确定是否需要治疗时，才需要在筛选评价期间采用结肠活检样本经实验室检查确认CMV。 ● 筛选时HIV 检测结果呈阳性 ● 筛选时乙型肝炎感染检测结果呈阳性，定义为符合以下任一标准： - 筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测结果为阳性 - 乙型肝炎表面抗体（HBsAb ）检测结果呈阴性和总乙型肝炎核心抗体 （HBcAb）检测结果呈阳性患者的定量HBV DNA 高于定量下限 ● 筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测呈阳性 ● 筛选期间或筛选前 3 个月内结核病（TB）阳性，定义为根据当地指南或法规， QuantiFERON®-TB Gold 检测（QFT）阳性，如果 QFT 检测不可及，则定义为纯 化蛋白衍生物（PPD）皮肤试验阳性或其他当地批准的TB ELISA（例如TSPOT®） 阳性，但以下情况除外： - 对于有卡介苗（BCG）疫苗接种史的PPD 皮肤试验阳性的潜在受试者，如果 筛选时QFT 阴性，则不被排除 - QFT 阳性或不确定的潜在受试者以及无BCG 接种史的PPD 皮肤试验阳性潜 在受试者，如果符合以下所有标准，则不被排除： ○ 没有与TB 一致的症状 ○ 记录显示在随机化（第1 天）前根据当地标准治疗完成了适当预防治疗 疗程（完成潜伏性结核病治疗）。 ○ 在最近接受的预防治疗后已知未暴露于活动性TB 病例。 ○ 筛选期间或筛选前3 个月内进行的胸部X 线检查未显示活动性TB 的证 据。 ● 有器官移植史 ● 获得性或先天性免疫缺陷； 4.实验室结果相关排除标准 ● 筛选期间实验室检查（血液学、血清生化和尿液分析）发现的具有临床意义的异常，基于该异常研究者认为给予研究治疗可能会对潜在受试者造成额外风险 ● ALT、AST 或ALP ≥ 2.5 ×正常值上限（ULN），总胆红素≥ 2 × ULN，或存在研究者判断为具有临床意义的肝脏合成功能检查异常不排除已知患有Gilbert 综合征的非结合高胆红素血症患者。 ● ANC < 1.5 × 10^9/L（1500/μL），但以下情况除外： - 良性种族中性粒细胞减少症（BEN）受试者：ANC < 1.3 × 10^9/L（1300/μL） BEN（亦称为体质性中性粒细胞减少症）是轻度或中度中性粒细胞减少症的 遗传性原因，与感染或其他临床表现的任何风险增加无关（Atallah-Yunes et al. 2019）。BEN 被称为种族中性粒细胞减少症，因为其在非洲人后裔和其 他特定种族人群中的患病率增加。 ● 血小板计数< 100,000/μL ● 血红蛋白< 8 g/dL ● 淋巴细胞绝对计数< 500/μL； 5. 禁用药物相关排除标准 ● 与既往或当前治疗相关的任何以下情况： - 2 周内使用获批用于 CD 治疗的口服小分子药物（例如，JAK 抑制剂），或在8 周或5 个半衰期内（以时间较长者为准）使用获批用于CD 治疗的生物 制剂 如果有适当的文件证明任何一种已批准的生物制剂通过市售测定试剂盒 检测不到药物浓度，则在筛选前无需进行最短时间的洗脱。 - 在随机化（第1 天）前约30 天内（非生物疗法）或8 周（生物疗法）或5 个 半衰期（以时间较长者为准）内使用过任何试验性或实验性疗法 - 在筛选前≤ 2 周或研究期间接受IV 皮质类固醇治疗 - 在研究过程中存在可能需要> 20 mg/天泼尼松（或等效药物）治疗的除 CD 以外的疾病（例如，不受控制的哮喘） - 在筛选前≤ 2 周或研究期间接受皮质类固醇灌肠剂或栓剂和/或局部用（直肠） 5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂治疗 - 在筛选前≤ 2 周或研究期间使用局部用直肠传统药物（例如，中药）、草药 灌肠剂或栓剂治疗 - 在筛选前≤ 4 周或研究期间接受获批的口服传统药物（例如，中药）治疗。 - 在研究前或研究期间的任何时间接受移植/干细胞治疗 - 在筛选前≤ 16 周或筛选期间接受环孢素、他克莫司、西罗莫司或吗替麦考酚酯治疗 - 在筛选前≤ 2 周或计划在研究期间接受血液成分单采 - 目前正在接受全胃肠外营养 - 在随机化前≤ 3 周或研究期间需要继续接受管饲、全肠内营养或特定配方饮 食和/或肠外营养作为CD 的治疗 - 在随机化（第1 天）前4 周内接受粪便微生物移植治疗 - 当前或既往使用抗 TL1A（RO7790121/RVT-3101/PF-06480605）或任何类型的抗TL1A 治疗 - 在筛选前≤ 4 周内接种活疫苗或减毒疫苗 允许使用非活（灭活）疫苗。 - 允许长期（例如，> 7 天）使用非甾体类抗炎药（NSAID） 偶尔使用 NSAID 和对乙酰氨基酚（例如，头痛、关节炎、肌痛或月经 绞痛）和剂量为≤ 325 mg/天的阿司匹林是允许的。 - 筛选前4 周内接受过免疫球蛋白或血液制品治疗，或在研究过程中可能需要 此类治疗的任何状况 - 既往对生物制剂或研究药物的任何辅料有重度过敏反应或速发严重过敏反应史；；

浙江大学医学院附属邵逸夫医院

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