6个月PFS率63.9%，中位OS 20.9个月！HAIC联合特瑞普利单抗有望为局部晚期肝癌提供高效低毒新方案

近期，由中山大学肿瘤防治中心石明教授团队主导开展的一项“肝动脉灌注化疗（HAIC）联合特瑞普利单抗或联合索拉非尼一线治疗局部晚期肝细胞癌（HCC）的II期随机、非对照研究”，其结果正式发表于国际学术期刊《医疗通讯》（MedComm，IF=14.1）。该研究首次前瞻性评估了HAIC分别联合特瑞普利单抗和索拉非尼两种方案一线治疗局部晚期HCC的临床价值，为临床探索“降阶梯治疗“联合方案提供了重要循证支持。结果显示，研究达到主要终点，HAIC联合特瑞普利单抗（TorHAIC）组的6个月无进展生存（PFS）率为63.9%，即超过60%的患者在6个月时仍维持无疾病进展状态，中位PFS为9.1个月；中位总生存期（OS）达20.9个月。依据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为52.8%。安全性方面，TorHAIC组3~4级不良事件（AE）发生率为33.3%，明显低于HAIC联合索拉非尼（SoraHAIC）组，且未观察到胃肠道出血事件。这一结果表明，HAIC联合特瑞普利单抗不仅在局部晚期HCC中展现出深度的肿瘤缓解和可观的长期生存获益，同时具有良好的安全性，为优化我国局部晚期HCC患者治疗策略提供了重要循证依据。

本文通讯作者为中山大学肿瘤防治中心的石明教授、何敏柯教授、简沛恩教授和温东升教授，第一作者为赖志城博士、戈澳杰博士、欧阳晗悦博士和吴子超博士。

期刊发表原文（图片来源：期刊官网）

研究背景

HCC是全球常见的恶性肿瘤之一，在中国疾病负担尤为沉重，约54.9%的患者初诊时已处于晚期，失去根治性手术机会。局部晚期HCC因常伴门静脉癌栓等高危因素，预后差，中位生存期不足一年。近年来，PD-1/PD-L1抑制剂联合贝伐珠单抗治疗方案已成为晚期HCC一线治疗的标准方案，局部治疗联合靶向和免疫的“三联方案”也在国内得到广泛应用。然而，多药联合带来的毒副作用较高，导致部分患者因无法耐受而终止治疗。如何在保证疗效的同时降低毒性，成为局部晚期HCC治疗亟待解决的问题。

这项II期研究首次前瞻性评估了HAIC联合特瑞普利单抗一线治疗局部晚期HCC的疗效与安全性，旨在探索“去抗血管生成药物”的降阶梯方案能否实现“减毒增效”作用。

研究方法

本研究为前瞻性、非比较性、随机II期研究（NCT04135690），纳入既往未接受过任何局部或系统治疗的局部晚期HCC患者，年龄≥18岁，BCLC C期且无远处转移，不伴有高风险特征（Vp4门静脉癌栓、胆管侵犯或肿瘤占据肝脏体积≥50%），Child-Pugh评分5~6分，ECOG PS 0~1分。受试者按1：1随机分配接受HAIC联合特瑞普利单抗（TorHAIC组）或HAIC联合索拉非尼（SoraHAIC组）治疗，每3周为一个周期。

治疗方案： HAIC方案为FOLFOX：奥沙利铂85 mg/m²（d1，0~2h）、亚叶酸钙400 mg/m²（d1，2~3h）、氟尿嘧啶400 mg/m² 快速推注 + 2400 mg/m²持续24h灌注。特瑞普利单抗240 mg于HAIC前静脉输注，每3周一次；索拉非尼400 mg口服，每日两次。HAIC最多6个周期，特瑞普利单抗或索拉非尼持续使用至疾病进展或不可耐受毒性。

研究终点：依据RECIST v1.1和mRECIST标准评价肿瘤缓解。主要终点为6个月PFS率；次要终点包括OS、PFS、ORR、缓解持续时间（DoR）及安全性。

研究结果

自2020年2月至2021年12月，研究共入组72例患者，TorHAIC组与SoraHAIC组各36例。患者平均年龄为51岁，男性占比91.7%，HBV感染率高达90.3%，平均肿瘤直径约9.9cm，伴Vp1-2和Vp3门静脉癌栓的患者分别占63.9%和36.1%。两组基线特征基本均衡。截至2024年12月31日，中位随访时间为45.2个月。

研究达到主要终点：特瑞普利单抗联合HAIC组6个月PFS率63.9%，中位PFS 9.1个月

TorHAIC组6个月PFS率为63.9%（95% CI：47.1%-79.3%），SoraHAIC组为61.1%（95% CI：46.2%-78.9%）。两组中位PFS分别为9.1个月（95% CI：5.6-12.6）和7.2个月（95% CI：4.1-10.3）。亚组分析显示，肝内肿瘤负荷较低的患者在TorHAIC组和SoraHAIC组中均显示出更长的PFS。

图1. 两组PFS分析结果

特瑞普利单抗联合HAIC的长期生存获益明确：中位OS 达20.9个月

TorHAIC组中位OS为20.9个月（95% CI：14.5-27.4），其12、24、36个月OS率分别为75%、36.1%和25%；SoraHAIC组中位OS为16.4个月（95% CI：13.1-19.7），其12、24、36个月OS率分别为75%、30.6%和19.4%。Kaplan-Meier曲线显示，TorHAIC组的生存优势在12个月后逐渐显现且持续分离，充分体现了特瑞普利单抗免疫治疗特有的“长尾效应”，为患者带来持久的长期生存获益。此外，亚组分析显示，肝内肿瘤负荷较低的患者在两组中均显示出更长的OS。

图2. 两组OS分析结果

特瑞普利单抗联合HAIC明显提升肿瘤缓解深度：ORR达52.8%，中位DoR 9.8个月

依据 RECIST v1.1标准评估，TorHAIC组和SoraHAIC 组ORR分别为52.8%（95% CI：35.5%–69.6%）和47.2%（95% CI，30.4%–64.5%）；采用mRECIST标准评估，TorHAIC组ORR达69.4%（95% CI：51.9%–83.7%），SoraHAIC组ORR为52.8%（95% CI：35.5%–69.6%），完全缓解（CR）率分别为19.4%和11.1%。此外，TorHAIC组靶病灶较基线平均缩小50.9%，中位DoR为9.8 个月；而SoraHAIC组靶病灶平均缩小44.5%，中位DoR为6.8个月。提示特瑞普利单抗联合 HAIC可实现更深、更持久的肿瘤应答，短期抗肿瘤活性更具优势。

图3. 两组最佳肿瘤缓解情况。瀑布图：左，TorHAIC组；右，SoraHAIC组

表1. 两组最佳肿瘤缓解情况

特瑞普利单抗联合HAIC治疗依从性良好，手术转化率达19.4%

两组中位HAIC疗程均为3次。TorHAIC组中位特瑞普利单抗给药次数为7次，而SoraHAIC组中位索拉非尼治疗持续时间为5个月。两组因不良事件导致特瑞普利单抗治疗中断率为16.7%，索拉非尼中断率为27.8%，HAIC中断率分别为8.3%和13.9%。TorHAIC组后续接受手术切除者达19.4%（7例），其中1例成功施行肝移植，高于SoraHAIC组的5.6%，提示特瑞普利单抗联合方案治疗中断与停药风险更低，同时可为更多患者创造根治性手术机会。

图4. 两组治疗持续时间游泳图。左， TorHAIC组；右，SoraHAIC组

特瑞普利单抗联合HAIC的安全性良好：3-4级AE发生率仅33.3%，无胃肠道出血事件

TorHAIC组3-4 级AE发生率为33.3%，以AST升高（16.7%）、中性粒细胞减少（16.7%）和ALT升高（11.1%）为主；SoraHAIC组3-4 级AE发生率为44.4%，以AST升高（27.8%）、中性粒细胞减少（13.9%）和血小板减少（11.1%）为主。两组均未发生治疗相关死亡事件。TorHAIC组未观察到胃肠道出血事件，而SoraHAIC组报告1例上消化道出血。

表2. 两组AE情况汇总

结论与展望

该研究证实，两种HAIC联合方案均能有效控制肿瘤进展。相较于HAIC联合索拉非尼，HAIC联合特瑞普利单抗不仅客观缓解率更高、缩瘤效果更深、缓解持续时间更长，其中位PFS与OS也表现出数值上的优势；随着随访时间延长，特瑞普利单抗的免疫治疗长尾效应逐步显现，为患者带来了更可观的长期生存获益。同时，特瑞普利单抗联合方案3~4 级AE发生率更低，规避了抗血管生成药物相关的消化道出血风险，且治疗中断、减量及停药比例更低。未来期待开展更大样本的III期临床研究，进一步验证该方案的有效性和安全性，以期为优化局部晚期HCC患者的个体化治疗提供高级别循证依据。

参考文献：

Lai Z, Ge A, Ouyang H, et al. Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy plus either Toripalimab or Sorafenib as First-line Therapy for Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Non-comparative, Randomized Phase 2 Trial. MedComm (2020). 2026 Jun;7 (6), e70805. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.70805

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特瑞普利单抗至今已在全球（包括中国、美国、欧洲及东南亚等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项由公司发起的临床研究。正在进行或已完成的关键注册临床研究在多个瘤种范围内评估特瑞普利单抗的安全性及疗效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、肾癌及皮肤癌等。

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在国际化布局方面，特瑞普利单抗目前已在已在美国、欧盟、印度、英国、澳大利亚和新加坡等国家和地区获得批准上市，并在全球多个国家和地区接受上市审评。