前沿技术 | IMC与机器学习结合精准预测肺腺癌患者临床进展

AliveX 焕一生物

2025/01/06

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肿瘤肺癌肺腺癌

肺腺癌(Lung adenocarcinoma，LUAD)是最常见的肺癌亚型，已有多个研究从单细胞维度探究了肺腺癌不同组织病理亚型的肿瘤微环境复杂性，然而当前对不同病理亚型空间免疫微环境异质性了解甚少。

2023年2月1日，来自加拿大麦吉尔大学的研究团队在Nature(IF=69.504)上发表题为Single-cell spatial landscapes of the lung tumour immune microenvironment的文章，该研究应用成像质谱流式技术(imaging mass cytometry, IMC)对肺腺癌多种组织病理学亚型的免疫微环境进行深入探究，使用涵盖了不同功能亚状态的癌细胞、基质细胞以及免疫谱系等标志物在内的35个抗体panel进行检测，并通过机器深度学习的方法验证了单细胞空间信息如何帮助预测临床预后。

研究人员发现巨噬细胞是肺腺癌肿瘤免疫微环境中最常见的细胞类型，巨噬细胞、多种状态的单核细胞在实性亚型中显著富集和患者更差的总生存期相关，而B细胞频率仅和更好的总生存期相关。该研究还通过构建机器学习预测模型预测患者的疾病进展，对肺腺癌的临床决策具有重要意义。

实验设计与关键发现

LUAD免疫微环境空间图谱构建

该研究对416个包含5种病理亚型的肺腺癌样本，选取肿瘤核心区域制备组织芯片进行了IMC成像质谱流式检测，共检测164万余个细胞，通过细胞注释区分肿瘤形态，研究人员发现高分级实体瘤免疫浸润程度最高，这主要是由髓系细胞而非淋巴系细胞的变化造成的，并且巨噬细胞是肺腺癌肿瘤免疫微环境中最典型的细胞类型。IMC技术以空间单细胞分辨率表征了肿瘤免疫微环境中的细胞异质性。

肺腺癌亚型的免疫微环境

LUAD的多细胞通讯机制探索

接下来研究人员表征了免疫细胞相对含量与患者年龄、性别、疾病分期、患者生存等多个临床信息之间的关系，发现细胞相对含量和患者生存率受病理亚型等因素驱动，如在高分级肿瘤实性亚型中，巨噬细胞、多种状态的单核细胞的显著富集和患者更差的总生存期相关，而去除了影响生存率的其他临床变量的干扰后，与整体生存率最显著相关的是B细胞的相对含量。

接下来研究人员基于置换检验分析细胞间的距离关系确定了不同细胞类型间的相互作用，例如和高分级肿瘤相比，低分级肿瘤中CD8+ T细胞和CD4+ T细胞与癌细胞间的相互作用增加。和低分级肿瘤相比，中性粒细胞和内皮细胞与癌细胞的相互作用在高分级肿瘤中增加；以上结果说明细胞间空间位置关系可能比细胞含量拥有更大的预后价值。

肿瘤免疫微环境细胞互作的空间关系

细胞邻域与 LUAD患者生存的关系

研究人员通过细胞邻域分析探究了细胞间位置关系与患者生存率的关系，发现B细胞富集的细胞邻域和患者生存显著相关，为了进一步研究驱动该生存优势的B细胞相互作用，研究人员重点关注了B细胞富集的细胞邻域CN7、CN11、CN21和CN25，仅有B细胞富集的细胞邻域CN11和CN25与更好的生存结果相关，而同时富集B细胞和Treg的细胞邻域CN7和CN21则与较差的生存结果相关。综上所述通过IMC进行肿瘤免疫微环境细胞的空间分布深度究可能为患者生存提供更多见解。

细胞邻域和患者生存的关系

IMC结合机器学习可预测患者临床预后

最后，研究人员通过机器学习算法利用IMC数据来预测临床预后。首先在ImageNet上预训练ResNet模型，基于数据划分训练集和测试集，应用预训练模型对特征进行提取，使用五折交叉验证法评估模型性能。研究人员发现仅基于细胞数量无法对临床变量进行精准预测。随后研究人员将单细胞空间位置信息整合到模型中，发现和单独使用细胞数量相比，整合了单细胞空间位置信息的模型预测性能显著提高，对高复发风险的肺癌早期(IA-IB期)患者疾病进展预测准确率高达95.9%。再次证明，利用IMC技术可以在区域较小的肺癌穿刺样本中获得充足的数据，并进行深度的数据挖掘与AI模型训练，有效预测患者临床预后，为临床辅助诊断提供应用价值。

利用深度学习模型预测患者临床预后

总结与展望

综上所述，该研究利用IMC技术深入探究了肺腺癌五种不同病理亚型的免疫微环境，并识别出与患者生存密切相关的分子和空间特征。此外，IMC与深度学习的联合应用，能够为肺腺癌患者提供精确的预后评估，为制定个性化的治疗方案提供指导。该研究突出了IMC检测在临床应用的巨大潜力，以及细胞的空间分布信息在理解肿瘤复杂性方面的关键作用。

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【参考文献】

Sorin M, Rezanejad M, Karimi E, et al. Single-cell spatial landscapes of the lung tumour immune microenvironment. Nature. 2023;614(7948):548-554. doi:10.1038/s41586-022-05672-3.

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