解析干燥阶段退火：神奇的效果，提升冻干药品稳定性

1、常规解析干燥工艺

就一般而言，我们对于冷冻干燥的理解，冷冻干燥分为冷冻和干燥两部分，这两部分既相互独立又紧密相依，干燥部分又分为一次干燥（升华干燥）和二次干燥（解析干燥），一次干燥和二次干燥划分的就没那么清晰了。

一次干燥负责除去自由水，自由水一般占全部水分的90%以上，自由水以游离状态存在于化合物中，不与化合物中的离子或分子通过化学键（如氢键、配位键等）结合，相对容易去除；二次干燥负责除去结合水，结合水一般占全部水分的10%以内，结合水通过化学键（如氢键、配位键）与化合物中的离子或分子结合，成为了化合物结构的一部分，相对难以去除。

常规解析干燥工艺：

2、解析干燥阶段退火

在解析干燥阶段引入退火工艺与在预冻阶段引入退火工艺有着异曲同工之处，在解析干燥阶段将产品温度快速升高到玻璃态转变温度Tg，保持一定时间，使产品在这个过程中释放过量的焓和熵，在将产品快速降温。这样得到的产品自由能减少、孔隙率降低、弛豫时间增加，稳定性得到了进一步的提高。

在储存温度低于玻璃态转变温度Tg时，产品获得的能量首先会用于恢复其分子长程有序的排列，多余的能量才有可能用于化学降解，一般储存温度都远低于玻璃态转变温度Tg，如储存温度：10~30℃，玻璃态转变温度Tg ：60℃，这样产品难以有多余的能量用于化学降解。

在解析干燥阶段引入退火工艺需要掌握退火的时机，产品的水分和退火温度密切相关，产品水分越高，玻璃态转变温度Tg越低，退火温度也就越低，退火越容易；产品水分越低，玻璃态转变温度Tg越高，退火温度也就越高，退火越困难；但是水分又和产品性状、化学降解（需要水参与的或生成水的反应）相关联，需要我们系统的考量，多次的试验。

解析干燥阶段退火工艺：

3、解析干燥阶段退火的优缺点

（1）解析干燥阶段退火的优点

①在解析干燥阶段引入退火工艺，产品在储存温度下拥有的焓和熵低于正常状态，产品的自由能减少，分子运动速率降低，提高了产品的稳定性；

（2）解析干燥阶段退火的缺点

①在解析干燥阶段引入退火工艺可能会比常规解析干燥工艺花费更长的时间，导致冻干周期变长；

②在解析干燥阶段引入退火工艺，退火工艺的温度和时间设置不当会导致产品溶化或加速化学降解；

4、解析干燥阶段退火能解决的问题

（1）改善产品稳定性

产品：药物类型：小分子化药，西林瓶：7ml，药液：2ml；

常规解析干燥工艺：

解析干燥阶段退火工艺：

理化检测：

0天，与常规解析干燥工艺相比，解析干燥阶段退火工艺所制得产品杂质A及总杂明显增高，两种解析干燥工艺所制得产品的性状、水分、复溶时间及含量无明显差异；60℃10天，与解析干燥阶段退火工艺相比，常规解析干燥工艺所制得产品的杂质A及总杂明显增高，两种解析干燥工艺所制得产品的性状、水分、复溶时间及含量无明显差异。

解析干燥阶段退火工艺将产品从35℃快速升温至60℃并保持一段时间，产品快速释放了过量的焓和熵，降低自身自由能，产品在高水分、高温状态下杂质A快速增长，再将产品温度从60℃快速降温至5℃，得到了低自由能、低孔隙率、长弛豫时间、高稳定性的产品，产品在高温条件下展现了良好的稳定性。

（2）改善产品的货架期稳定性

产品：药物类型：小分子化药，西林瓶：7ml，药液：1.5ml；

常规解析干燥工艺：

解析干燥阶段退火工艺：

理化检测：

0天，与常规解析干燥工艺相比，解析干燥阶段退火工艺所制得产品的杂质B及总杂明显增高，两种解析干燥工艺所制得产品的性状、水分、复溶时间及含量无明显差异；30℃24个月，与解析干燥阶段退火工艺相比，常规解析干燥工艺所制得产品的杂质B及总杂明显增高，两种解析干燥工艺所制得产品的性状、水分、复溶时间及含量无明显差异。

解析干燥阶段退火工艺将产品从40℃快速升温至65℃并保持一段时间，产品快速释放过量的焓和熵，降低自身自由能，产品在高水分、高温状态下杂质B快速增长，再将产品温度从70℃快速降温至0℃，得到了低自由能、低孔隙率、长弛豫时间、高稳定性的产品，产品在货架期展现了良好的稳定性。

总结

惊起却回头，有恨无人省。拣尽寒枝不肯栖，寂寞沙洲冷。

与预冻阶段是否需要引入退火工艺一致的是，在解析干燥阶段是否引入退火工艺同样是根据冻干产品的特性决定的，如果常规解析干燥工艺所制得的产品出现了有关物质在储存过程中增长过快等问题，可以尝试在解析干燥阶段引入退火工艺。

在解析干燥阶段引入退火工艺是有目的性的，退火工艺是为了解决一些问题而存在的，由此可知，不是所有的产品都适用于在解析干燥阶段引入退火工艺，相反，十之八九的产品不需要在解析干燥阶段引入退火工艺。

参考文献：

1.李娜, 桂江洋, 史宣宇. 一种注射用硼替佐米冻干粉针的冻干工艺:, CN109453125A[P]. 2019.

2.于红霞, 陈东, 卫聪聪,等. 一种注射用尼可地尔冻干粉针剂及其制备方法:, CN108078930A[P]. 2018.

3.浅谈注射用尼可地尔冻干工艺.

4.真空冷冻干燥-解析干燥1，大3B教主.

5.冻干保护剂溶液低温退火特性的研究[J]. 物理化学学报, 2005(10):1178-1181.

6. Konstantinidis A K , Wei K , Otten L , et al. Controlled nucleation in freeze-drying: effects on pore size in the dried product layer, mass transfer resistance, and primary drying rate.[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2011, 100(8):3453-3470.

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