【CTR20262552】S241656治疗特定RAS/MAPK突变阳性恶性肿瘤的1/2期试验

CTR20262552

进行中（尚未招募）

S-241656片

化药

S-241656片

2026-07-14

企业选择不公示

经证实的KRAS、BRAF和其他特定RAS/MAPK突变的恶性肿瘤

S241656治疗特定RAS/MAPK突变阳性恶性肿瘤的1/2期试验

一项口服S241656（BDTX-4933）作为单药治疗以及联合其他抗癌疗法治疗KRAS、BRAF和其他特定RAS/MAPK突变阳性恶性肿瘤患者的1/2期、开放性研究

100020

S241656单药治疗在NSCLC、GI癌症和其他实体瘤中的剂量递增，以及S241656联合化疗在PDAC中和S241656联合化疗加抗EGFR疗法在CRC中的剂量递增阶段：主要研究目的是评价S241656在不同适应症中以及作为单药治疗和联合用药时累积的安全性与耐受性。次要研究目的是表征S241656及其代谢物S243796（曾用名BDTX-7037）的血浆PK特征，评价S241656作为单药治疗和联合用药时的抗肿瘤活性，估计S241656在不同适应症中作为单药治疗和联合用药时的BED范围。 剂量扩展阶段和食物影响子研究中：主要研究目的是评价S241656作为单药治疗和联合用药时的抗肿瘤活性。次要研究目的是评价并确认S241656在不同适应症中作为单药治疗和联合用药时的生物有效剂量，进一步评价S241656的抗肿瘤活性，表征S241656及其代谢物S243796的血浆PK特征。 中国目前只批准单药部分，待联合用药批准后再开展联合用药部分。

单臂试验

其它

随机化

开放

/

国际多中心试验

国内: 40 ； 国际: 554 ；

国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

2023-09-25

/

否

1.在提供知情同意时，年龄为 18 岁或以上，或当地适用法规允许的成年人。；2.研究者认为预期寿命≥ 12 周。；3.疾病标准： a. 经组织学或细胞学确认的复发性局部晚期（不可切除）或转移性实体瘤，在筛选前通过经验证的分子诊断检测（例如，下一代测序 [NGS]），包括 IVD 或实验室自建检测（LDT），记录有 RAS 或 RAF 突变或改变，如下所示： b. 第 1A 部分： i.第 1A 部分（NSCLC 剂量递增）：晚期/转移性 NSCLC，具有既往记录的KRAS（非 G12C）、HRAS、NRAS、BRAF 或 CRAF（RAF1）突变或改变，且已接受至少一线既往全身治疗。 v.第 1B 部分：（GI 肿瘤剂量递增）晚期/转移性 GI 肿瘤（例如，PDAC、CRC 和 BTC），具有既往记录的 KRAS、HRAS、NRAS、BRAF 和/或 CRAF（RAF1）突变或改变，不适合手术切除，且已接受至少一线既往全身治疗，并拒绝或不符合任何可用的标准治疗。 vii. 第 1C 部分（PDAC 联合用药剂量递增）：晚期/转移性 PDAC，具有 KRAS、HRAS、NRAS、BRAF 和/或 CRAF（RAF1）突变或改变，不适合手术切除，已接受一线既往全身治疗，且适合（根据研究者的判断）接受吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的二线治疗。 viii.第 1D 部分（CRC 联合用药剂量递增）：结直肠癌，具有 KRAS、HRAS、NRAS、BRAF 和/或 CRAF（RAF1）突变或改变，不适合手术切除，已接受一线既往全身治疗，且适合（ 根 据研究者的判断 ） 接受FOLFOX6/FOLFOX7或FOLFIRI联合西妥昔单抗或帕尼单抗的二线治疗。 vi.第 1E 部分（其他实体瘤剂量递增）：经与申办方讨论后，其他晚期/转移性非 GI、非 NSCLC 实体瘤，具有既往记录的 KRAS、HRAS、NRAS、BRAF、CRAF（RAF1）突变或改变，且已接受至少一线既往全身治疗。；4.疾病标准： c. 第 2 部分： i. 第 2A 部分（单药治疗剂量优化）：患有晚期/转移性 NSCLC 且携带 KRAS（非 G12C）突变和/或 BRAF 突变，并已接受 1 线或以上既往全身治疗的参与者。符合条件的既往治疗包括：单独使用铂类化疗、单独使用检查点抑制剂或铂类治疗联合免疫检查点抑制剂。 ii. 第 2A1 部分（NSCLC KRAS（非 G12C）剂量扩展）：患有晚期/转移性NSCLC 且携带 KRAS（非 G12C）突变的参与者。参与者必须接受过多达2 线既往标准全身治疗（辅助和维持治疗不计入此限值）。符合条件的既往治疗包括：单独使用铂类化疗、单独使用检查点抑制剂或铂类治疗联合免疫检查点抑制剂。 iii. 第 2A2 部分（NSCLC BRAF 剂量扩展）：患有晚期/转移性 NSCLC 且携带 BRAF 突变的参与者。参与者必须接受过多达 2 线既往标准全身治疗（辅助和维持治疗不计入此限值）。符合条件的既往治疗包括：含或不含检查点抑制剂的铂类化疗，以及针对可靶向突变的 BRAF 靶向治疗。携带BRAF V600E 突变的符合条件的肿瘤参与者必须已接受过批准的 BRAF 靶向治疗。 iv. 第 2A3 部分（NSCLC 活动性脑转移瘤剂量扩展）：患有晚期/转移性 NSCLC且携带 KRAS（非 G12C）或 BRAF 突变或改变以及活动性 CNS 转移性疾病的参与者，定义为自记录以来未接受 CNS 定向治疗且无具有临床症状的显著或进行性神经系统症状和/或需要高剂量（8 mg/天 地塞米松或等效剂量）和/或增加类固醇剂量的新发脑转移或进行性脑转移。 v. 第 2A4 部分（NSCLC KRAS G12C 剂量扩展）：患有晚期/转移性 NSCLC且携带 KRAS G12C 突变，并已接受 G12C 靶向治疗且出现疾病进展的参与者。 注：患有稳定 CNS 转移的参与者有资格参加第 2A1、2A2、2A4 部分。 vi. 第 2B1 部分（PDAC 单药治疗剂量扩展）：患有晚期/转移性 PDAC 且具有既往记录的 KRAS、HRAS、NRAS、BRAF 和/或 CRAF（RAF1）突变或改变，不适合手术切除，已接受至少一线既往全身治疗，并拒绝或不符合任何可用的标准治疗的参与者。；5.疾病标准： vii. 第 2B2 部分（CRC 单药治疗剂量扩展）：患有晚期/转移性 CRC 且具有既往记录的 KRAS、HRAS、NRAS、BRAF 和/或 CRAF（RAF1）突变或改变，不适合手术切除，已接受至少一线既往全身治疗，并拒绝或不符合任何可用的标准治疗的参与者。 viii. 第 2B3 部分（BTC 单药治疗剂量扩展）：患有晚期/转移性 BTC（腺癌）且具有既往记录的 KRAS、HRAS、NRAS、BRAF 和/或 CRAF（RAF1）突变或改变，不适合手术切除，已接受至少一线既往全身治疗，并拒绝或不符合可用的标准治疗的参与者。 ix. 第 2F 部分（探索性食物影响）：患有任何晚期/转移性肿瘤类型且携带KRAS（非 G12C）和/或 BRAF 突变或改变，已接受至少一线既往全身治疗，并同意参加食物影响子研究的参与者。；6.在筛选期间必须提供用于记录符合资格所需突变的肿瘤组织检测结果。如果可以，应将肿瘤组织样本送至申办方。；7.疾病必须可通过 RECIST 1.1 进行测量。 注：参与者必须具有相关研究部分/组入选标准中定义的经证实的突变，该突变在筛选前使用在根据当地或地区监管标准（例如，CLIA、CAP、ISO 15189）认证或认可的实验室中进行的经验证的分子诊断检测（例如，下一代测序）确定。在当地法规允许的范围内，可包括已获批的 IVD 检测或经验证的 LDT 检测。；8.ECOG 体能状态为 0 或 1（或经申办方审查后 2 也可能符合条件）。；9.在首次服用研究药物前进行的以下实验室评估表明器官功能和骨髓储备充足： a. 骨髓功能：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥ 1000/μL；血小板计数 > 100,000/μL；血红蛋白 ≥ 8.5 g/dL。 b. 肾功能：根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率≥ 60 mL/min，或根据机构指南血清肌酐在正常限度内。 c. 肝功能：总胆红素≤ 1.5 × 正常上限（ULN），除非有 Gilbert 综合征的证据，此时总胆红素≤ 3.0 × ULN；天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 3.0 × ULN（如果存在肝转移，则≤ 5.0 × ULN）。 d. 凝血研究：根据国际标准化比值校正的凝血酶原时间（PT-INR）和部分凝血激酶时间（aPTT）≤ 1.5 × ULN。在研究药物给药前至少 30 天接受稳定、维持性抗凝治疗方案的参与者，如果研究者认为该参与者适合参加研究，其 PT-INR测量值可能 > 1.5 × ULN。在入组前必须向申办方提供充分的理由。；10.与既往治疗相关的所有临床相关毒性必须已恢复至≤1级或基线水平（脱发、淋巴细胞减少症、甲状腺功能减退症或通过稳定药物充分控制的2级神经病变除外）。；11.接受过肿瘤手术切除的参与者必须已从手术中充分恢复，且有可评估或可测量的残留病灶。；12.避孕标准： a. 有生育能力的女性（WOCBP）必须同意在研究治疗期间以及研究药物末次给药后 5 个半衰期加 6 个月内使用高效的避孕方法。如果使用口服避孕药，女性在首次 IMP 给药前应已稳定使用相同的避孕药（即相同的活性成分）至少 3 个月。 b. 男性参与者必须同意在整个研究给药期以及研究药物末次给药后 5 个半衰期加90 天内，在性交时使用避孕套。此外，应考虑为其女性伴侣采取避孕措施。对于接受吉西他滨的男性参与者，此期限延长至 6 个月。 c. 如果参与者已绝育、已接受输精管切除术或子宫切除术，或禁欲，则避孕措施不适用。 d. 在研究期间以及研究药物末次给药后至少 5 个半衰期加 6 个月内不允许捐赠卵子。 e. 在研究期间以及研究药物末次给药后至少 5 个半衰期加 90 天内不允许捐赠精子。对于接受吉西他滨的男性参与者，此期限延长至 6 个月。；13.提供书面知情同意书，并愿意且能够遵守研究方案的要求，包括吞咽研究药物。；14.患有稳定中枢神经系统（CNS）转移的参与者如果满足以下所有标准，则符合条件（注：不适用于第 2A3 部分的参与者——有关“活动性脑转移”的定义和入选标准，请参见 IC#3（c）（iv））： a. 已完成既往 CNS 定向治疗：手术切除和/或立体定向放射外科手术必须在首次给药研究药物前≥ 14 天完成。全脑放疗必须在首次给药研究药物前≥ 28 天完成。 b. 影像学稳定：首次给药前 28 天内获得的治疗前影像应显示无新发或扩大的病变，且相对于既往扫描无进展证据。任何残留病变必须明确为非进展性。 c. 神经系统稳定：首次给药前 14 天内无归因于 CNS 疾病的新发或恶化的神经系统体征/症状。无控制不佳的痫性发作（定义为尽管使用了≥ 2 种抗惊厥药，但在 14 天内仍有任何痫性发作活动）。 d. 皮质类固醇要求：参与者已停用全身性皮质类固醇，或正在接受≤ 10 mg 泼尼松等效剂量/天（或≤ 2 mg地塞米松/天）的稳定或递减剂量治疗≥ 7 天（首次给药前）。 e. 抗惊厥药要求：如果使用抗惊厥药进行惊厥预防性治疗或控制，则在首次给药前≥ 7 天，方案必须处于稳定或逐渐减量状态。不鼓励使用诱导酶的抗癫痫药物；如果不可避免，必须咨询医学监查员。；

1.已知有 MEK1/2 突变的癌症。；2.根据标签和当地指南，已知对 S241656 的辅料或任何联合用药的注册IMP 过敏/超敏反应。；3.研究入组前 4 周内接受过大手术或计划在研究期间接受大手术。允许进行小型外科手术（例如，输液港植入、无并发症的中心静脉置管或细针抽吸），但需有足够的时间让伤口愈合（根据临床判断）。；4.在首次服用研究药物前的以下时间范围内正在接受或近期接受过抗癌疗法： a. 非化疗/非免疫治疗抗癌药物 < 28 天或 < 5 个半衰期，以较短者为准。 b. 化疗 < 21 天。 c. 免疫疗法或细胞疗法 < 28 天。；5.在首次服用研究药物前的以下时间范围内正在接受或近期接受过放射疗法： a. 放射疗法（缓解骨痛的姑息性放疗除外）< 14 天。 b. 缓解骨痛的姑息性放疗 < 48 小时。 c. 立体定向或小野脑部放疗 < 7 天。 d. 全脑放疗 < 14 天。；6.需要全身治疗的控制不佳的临床相关细菌或真菌感染。；7.已知的人类免疫缺陷病毒感染，除非满足以下标准： a. 筛选时 CD4+ T 细胞（CD4+）计数 > 350 个细胞/μL，且 b. 在筛选前 12 个月内无获得性免疫缺陷综合征（AIDS）定义的机会感染，且 c. 已接受抗逆转录病毒治疗≥ 28 天和/或筛选时病毒载量 < 400 拷贝/mL（或根据当地机构标准检测不到）。；8.有活动性乙型肝炎病毒（HBV）或活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染史或已知有活动性乙型肝炎病毒（HBV）或活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染。 注 1：已完成治愈性 HBV 或 HCV 治疗且 HBV 或 HCV 病毒载量低于定量水平的参与者不应被排除。 注 2：HBV 或 HCV 慢性感染的参与者必须正在接受充分的抗逆转录病毒治疗，或HBV 或 HCV 已得到良好控制，表现为 HBV 或 HCV 病毒载量低于定量水平。；9.具有临床意义的心血管病如下： a. 入组前 6 个月内：脑血管意外/卒中；心肌梗死；不稳定性心绞痛；任何级别的控制不佳房颤。 b. 充血性心力衰竭史（纽约心脏协会分级≥ II 级）；二度或三度房室传导阻滞（除非已起搏）或任何 PR 间期持续 > 220 msec 的房室传导阻滞；或 NCI CTCAE ≥2 级的持续性心律失常。 c. Fridericia 校正的 QT 间期（QTcF）持续（≥ 2 次独立的心电图读数，每次一式三份）> 470 msec。 d. 长 QT 综合征或尖端扭转型室性心动过速史。；10.进展性 CNS 转移（不适用于参与第 2A3 部分的参与者）或原发性 CNS 肿瘤： a. 关于进展性 CNS 转移（即有症状的脑转移）：如果参与者伴有进行性神经系统症状或需要增加皮质类固醇剂量以控制 CNS 疾病，则将其排除在试验之外。如果参与者需要皮质类固醇来管理 CNS 疾病，则在周期 1 第 1 天前的 2 周内剂量必须稳定。（注：患有 CNS 神经胶质瘤的参与者从研究中排除。） b. 原发性 CNS 肿瘤作为另一种活动性恶性肿瘤被排除；11.有症状的脊髓压迫。；12.研究者认为，中度至重度认知障碍或精神障碍会影响参与者遵守研究要求的能力。；13.在未来 2 年内需要全身治疗的活动性恶性肿瘤（研究特指的恶性肿瘤除外）的证据。 a. 例外：非黑色素瘤皮肤癌、原位黑色素瘤、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌、浅表性膀胱癌或已消融/切除的≤ 4 cm 的肾肿瘤，或局限性且推测已治愈的前列腺癌。 b. 因既往恶性肿瘤而接受长期抗激素疗法的参与者，只要该恶性肿瘤在过去 2 年内未处于活动状态，则允许入组。 c. 经研究者考虑并事先获得申办方批准后，可考虑纳入患有其他早期恶性肿瘤且与参与研究相关的潜在风险较低或不干扰研究结果解读的参与者。；14.合并使用禁用药物（合并用药指南）。除质子泵抑制剂（PPI）（包括钾离子竞争性酸阻滞剂）外，参与者还必须在周期 1 第 1 天前≥ 7 天停用作为细胞色素 P450（CYP）3A4 强效或中度抑制剂的药物、草药补充剂和食物。相同的指南适用于强效或中度诱导剂，但需在周期 1 第 1 天前≥ 14 天停用。；15.经研究者和申办方判断，因既往胃肠手术、胃排空延迟、溃疡性结肠炎或克罗恩病（需要类固醇疗法）、难治性恶心和呕吐或其他可能影响研究药物口服吸收、分布、代谢或排泄的患病而表现出吸收不良。；16.有视网膜静脉闭塞（RVO）病史或当前证据，或当前存在 RVO 风险因素（例如，控制不佳的青光眼或高眼压、高粘血症或高凝综合征病史）。；17.孕妇或哺乳期妇女。WOCBP 在筛选时血清妊娠试验必须为阴性，且在首次服用研究药物前尿液检查必须为阴性。；18.正在另一项治疗性临床研究中积极接受全身治疗或直接医疗干预。；19.研究者或申办方认为会妨碍参与者完成第一个 28 天治疗周期（DLT 期）的任何原因，或会增加与参与研究相关的风险或干扰研究结果解读的任何医疗状况或实验室检查异常。；20.既往使用过靶向 KRAS/BRAF/MEK/ERK 通路的试验性药物或其他研究药物，且研究者或申办方认为可能会干扰研究结果的解读。；21.对 BRAF 抑制剂发生≥ 3 级的严重不良反应，且研究者认为可能使参与者面临复发风险。（注：与医学监查员讨论后，参与者可能符合条件。）；22.对作为本试验一部分给药的任何联合化疗或抗 EGFR 治疗伴侣药物有任何禁忌症。；

北京肿瘤医院

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