《自然-医学》杂志近日上线了一篇艾滋病研究的新论文。由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine）Jim Riley教授和哈佛大学拉根研究所（Ragon Institute）的Todd Allen教授合作领衔的研究团队，介绍了一种新型双特异性CAR-T细胞免疫疗法，可以帮助对抗HIV感染。
近年来，CAR-T细胞已经为治疗癌症提供了强大的工具。这种疗法通过改造患者自身的免疫T细胞，使之表达嵌合抗原受体（CAR），从而让T细胞能够识别特定的细胞并进行清除。
除了针对癌细胞外，设计不同的CAR也可以让T细胞识别并清除其他类型的患病细胞。在这项研究中，科学家们设计了一种新的CAR-T细胞，能够特异性靶向感染HIV的细胞。由于HIV主要感染的对象就是T细胞，因此这种CAR-T细胞除了要能够在体内存活并增殖外，本身还需要能够抵抗HIV的感染。
▲HIV（黄色颗粒）感染表达CD4的免疫T细胞（图片来源：NIH）
以此为目标，研究人员开发了一种双特异性CAR-T细胞，单个细胞上装备了两种CAR。每个CAR都表达CD4蛋白胞外域，使其能够靶向HIV感染的细胞；另外，两种CAR分别包含4-1BB/CD3-ζ和CD28/CD3-ζ内域，前者可以刺激细胞增殖和持久性，后者用来增强杀死被感染细胞的能力。
与此同时，这种CAR-T细胞上还添加了一种被称为C34-CXCR4的膜融合抑制剂，用于防止HIV附着，起到保护CAR-T细胞免受HIV感染的作用。
▲T细胞表面装备两种CAR以及膜融合抑制剂的示意图（图片来源：参考资料[1]）
于是，最终研究人员制备出的CAR-T细胞既可以识别被HIV感染的细胞并有效地将其杀死，自身能对HIV感染又有一定抵抗能力。
在被HIV感染的小鼠身上，研究人员测试了这种新型CAR-T细胞的作用。与未经治疗的对照组相比，CAR-T细胞让HIV复制速度变慢，被病毒感染的细胞更少。检查动物血液的结果显示，经过治疗后，CD4阳性T细胞的病毒负担有效减少，意味着HIV最主要的感染目标得到了有效保护。
此外，这种双特异性CAR-T细胞与现有的抗逆转录病毒（ART）药物相结合，可以在HIV感染小鼠体内加速抑制病毒复制，速度比单用ART快了一倍。研究人员指出，这表明，CAR-T细胞疗法能够在ART期间减小动物体内形成的病毒储存库。
▲同时接受CAR-T细胞和ART疗法的小鼠在开始治疗2周后达到完全抑制，仅用ART的对照组则需要4周（图片来源：参考资料[1]）
研究论文的摘要总结说，这些结果“证明了新型双特异性CAR-T细胞产品有更强的疗效，具备有效治疗HIV感染的潜力”。
“这项研究用相对简单的工程方法改变T细胞，在效能和耐用性上带来了巨大变化。”Riley教授补充说，“这一发现对于使用工程化T细胞对抗HIV和癌症都有重要意义。”
参考资料
[1] Colby Maldini et al., (2020) Dual CD4-based CAR T cells with distinct costimulatory domains mitigate HIV pathogenesis in vivo. Nature Medicine. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1039-5
[2] Novel Dual CAR T cell immunotherapy holds promise for targeting the HIV reservoir. Retrieved Sep. 2, 2020, from https://medicalxpress.com/news/2020-08-dual-car-cell-immunotherapy-HIV.html
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