目前胶囊已有160多年的应用历史，最早在1900年已经实现了硬胶囊的规模化生产。现在胶囊剂已广泛用于创新药和仿制药，胶囊剂已经是创新药物开发中过程中的首选剂型，已占很高的比例，尤其是在IND申请阶段。胶囊剂的规模化生产依赖于胶囊填充机的技术迭代与更新。从最初的胶囊填充机仅能够填充粉末、颗粒，发展到能够填充微丸、微片、胶囊、片剂等，胶囊填充机已经实现了质的飞跃，借此机会跟各位同行聊一下特殊的胶囊填充机，以复方消化酶胶囊为例。
一、常规胶囊填充机介绍
目前工业上常用的胶囊填充机主要工作流程为分为理囊、囊壳分离、填充和锁囊四个关键点（图1）。四个关键步骤缺一不可，商业化生产的胶囊填充机在以上四个步骤中，理囊、囊壳分离、锁囊的主要工作原理一般差别不大。而在胶囊填充岗的却不相同，工业化生产胶囊填充机填充岗主要分为两种（图2）。
胶囊填充的主要核心为定量器，定量器主要为两种，计量针式（图2a）和计量盘式（图2b）。计量针式定量器主要由一个空心金属管和一个加载弹簧的可调节式活塞组成，可以通过金属管内的活塞调节管内体积来调节管内粉末的剂量，通过活塞将定量后的粉柱填充至空胶囊中。计量盘式定量器的工作原理是通过填充杆压缩流入计量盘中的粉末或颗粒（重复5次，保证剂量准确），并被第6岗位的填充杆推至空胶囊壳中。而这两种计量器主要适用于固体粉末和颗粒。而计量针式定量器可与真空模块相结合，实现微丸胶囊的定量填充。除此之外，还有另外一种计量板式微丸填充胶囊模块，工作原理见图3，图3为计量板式对微丸胶囊进行定量灌装：首先定量板层将下口堵住，上口打开，微丸流入定量板内；第二步，计量板转至填充位置，关闭上口；第三步，打开下口，定量板中的微丸在重力作用下流进胶囊壳中。该方法灌装效率较高，缺点是会有微丸在灌装时被挤压破裂。
二、片剂或胶囊灌装胶囊
片剂填充胶囊比较成功的案例是广东星昊药业有限公司生产开发的复方消化酶胶囊，商品名：星昊美彤®。据药融云数据统计，复方消化酶胶囊近几年的年度销售额一直都保持在3亿元以上，最高峰值3.79亿元，目前就2021年前三季度的销售额来看，全年有望突破四亿元。
复方消化酶近几年院内销售情况
图片来源：药融云全国医院销售数据库
在生产企业方面，广东星昊药业的星昊美彤占了复方消化酶市场的半壁江山，累计共销售13.4亿元，占星昊医药营收的比例也较高。
复方消化酶销售企业占比
图片来源：药融云全国医院销售数据库
复方消化酶的处方组成：本品为复方制剂，每粒含胃蛋白酶25mg、木瓜酶50mg、淀粉酶15mg、熊去氧胆酸25mg、纤维素酶15mg、胰蛋白酶2550美国药典单位、胰淀粉酶2550美国药典单位、胰脂肪酶412美国药典单位。辅料为：淀粉、糊精、羟甲淀粉钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、交联羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮。其中胃蛋白酶能将蛋白质水解为蛋白胨，胰蛋白酶则可进一步将蛋白胨水解为短肽类等。胰淀粉酶和胰脂肪酶则具有消化淀粉和脂肪的作用。星昊美彤通过特殊的制剂工艺和“mutress-coat”包衣技术，能够精准定位释放有效成份，含有多种消化酶，并且可实现分段崩解和定位给药，防止不同种类的酶在胃肠道内相互干扰，以确保发挥最佳的酶活性。共包含橙色、白色薄膜衣片和绿色肠溶片。其中胃蛋白酶在胃溶型包衣片中（白的片或橙色片），胰蛋白酶、胰淀粉酶、胰脂肪酶在绿色肠溶片中。具体片剂和处方不再进行过多的剖析，下面讨论一下复方消化酶胶囊的填充。
复方消化酶胶囊填充机主要分为：（1）囊帽分离；（2）踢废岗位（踢除未分离的胶囊）；（3）填充站1；（4）填充站2；（5）填充站3；（6）空站；（7）锁囊；（8）踢废（踢除未封口的胶囊）。其中填充站1填充橙色或绿色片剂，填充站2填充白色片剂（结合图4、图5可知中间为白色片剂，可断定白色片剂在填充站2填充至胶囊壳中）（图4中的截图已经视频创作者邓黎老师授权），填充站3填充绿色或橙色片剂。两端的片剂必定在填充站1和填充站3部分填充至胶囊壳中。该工作部件可用于将单片、多片或微丸灌装至胶囊壳中。
如图6所示，以先填充橙色片剂为例：在填充站1位置，片剂填充单元通过圆形数片部件定量片数，之后将片剂推至胶囊壳上方，将片剂压入衬套中并填充至胶囊壳中。此单元可通过机电设备或传感器验证进入胶囊壳内部的片剂的数量。为例确保片剂定量的正确性，理想情况下的片剂应该包衣（避免粉尘）且具有一定的斜边或弧形。此外，片剂的尺寸和硬度必须保持在严格的公差范围内，便于片剂填充至胶囊壳中。就个人看法而言，如果是新产品开发，建议将冲头设计成深凹或两种弧形相切的冲头。
图5中的胶囊填充机可以切换不同的填充模块实现片剂、微丸、粉末和液体一种或多种搭配形式的填充（图7）。实现多种释放曲线（肠溶、控释、速释）的“混搭”释放模式或者解决复方制剂相容性、稳定性问题（化学稳定性和消化道内稳定性等）。
另外，硬胶囊还可以灌装多层片，典型的案例是盐酸地尔硫卓胶囊，该胶囊中有4个盐酸地尔硫卓三层片，采用的Geomatrix® (multi-layertablet technology)技术，60mg/片，每片的上下两层采用高分子亲水物质作为中间含药层（含有高水溶性盐酸地尔硫卓）的释放屏障。片剂整体是亲水性的，遇水迅速水化、膨胀，由于两层阻滞层的作用，药物溶出前期通过扩散机制发生横向扩散释放。使得整个盐酸地尔硫卓胶囊释放曲线接近零级释放（图8）。与复方消化酶胶囊相比，盐酸地尔硫卓胶囊生产技术难度与CMC研究难度更大。
三、结语
特殊的胶囊不仅从胶囊处方和生产工艺上（如盐酸地尔硫卓胶囊）提高了技术壁垒，同时也在特殊的胶囊填充机上提高研发的资金投入，对技术、研发水平要求也更高，临床生物等效性研究风险更高，增加了仿制难度，延长了市场的占有期。相信在不远的将来特殊的胶囊填充机、特殊胶囊可成为一些新药的开发的首选，使药企在市场上更具排他性。
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