近五年小核酸药物研发失败管线复盘：33.3%失败率，64.4%终止于临床前

小核酸药物在过去五年迎来了管线的爆发式增长，但高速推进的另一面是同样不容忽视的失败率。全球1368个小核酸项目中，处于研发失败、停滞或拒绝上市状态的有455个，失败率约33.3%。2021年以来，259个管线进入失败或停滞状态，其中64.4%终止于药物发现或临床前阶段。更值得深思的是，一些管线在临床试验中成功实现了靶点调控——poly(GP)下降了48%，ATXN2蛋白显著降低，外显子跳跃水平优于已上市药物——却依然未能走到终点。靶点被成功调控，并不意味着疾病进程能够被改变；药效成立之后，安全窗口与产品价值仍决定研发成败。

本文内容整理自摩熵咨询《小核酸药物的下一站——全球研发演进、技术迭代与研发成败洞察》报告，结合摩熵医药全球药物研发数据库对全球小核酸项目全生命周期追踪能力，系统梳理近五年研发失败管线的结构性特征与代表性案例。摩熵医药数据库覆盖药物从靶点发现到临床终止的完整信息链条，为行业研究者识别“陷阱靶点”、理解失败逻辑、优化立项决策提供了可验证的数据底座。

一、近五年小核酸药物研发失败管线：终止阶段与失败原因分布

作为新兴生物技术，小核酸药物的开发仍存在诸多困难。据摩熵医药全球药物研发数据库统计，在全球1368个小核酸药物项目中，处于研发失败、无后续进展、拒绝上市等失败状态的有455个，研发失败率约33.3%。

1. 研发失败风险前置

近五年行业研发失败的风险呈现明显前置特征，大量管线的终止集中在早期转化与临床价值验证阶段。2021年以来，共有259个研发管线进入了研发失败状态，或是进入超过5年没有任何新进展的停滞状态。从研发终止前的进度来看，有167个管线研发终止于药物发现或临床前阶段，占比达到64.4%，其次是临床II期阶段，终止管线占比15.8%，小核酸药物的研发难点高度集中在早期转化与临床价值验证环节。

数据来源：摩熵医药全球药物研发数据库

小核酸药物前期研究向正式立项的转化概率较低，候选药物常脱靶导致毒性是重要原因之一。从整体研究终止的原因来看，早期研究未商业化/临床前未推进是占比最大的原因，合计占比32%。根据奥尼兰姆数据，约有40%的Galnac-siRNA候选序列在临床前的大鼠独立筛选阶段中因为肝毒性而被淘汰，而这一肝毒性是siRNA与非目标RNA发生seed区脱靶配对导致的，可见对于小核酸药物，靶向递送与精准识别是药物研发前期阻碍推进的重大壁垒。

图片来源：摩熵咨询《小核酸药物的下一站——全球研发演进、技术迭代与研发成败洞察》

2. 临床阶段小核酸药物推进壁垒

临床阶段小核酸药物最大推进壁垒在于证明其临床价值。从不同研发阶段的终止原因分布来看，药物研发前期（药物发现、临床前）的管线，最常因战略管线优先级调整、早期研究未商业化等原因终止；而进入临床阶段后，因疗效不足、未达主要终点终止的管线占比开始显著上升。即便项目成功完成立项推进到临床，小核酸药物仍容易在临床阶段暴露临床获益不足的问题，这也表明行业在立项前的调研预测工作，仍然存在较大的优化空间。

二、小核酸药物研发高失败率靶点分布

在近年失败的259个管线中，有83个管线未公布其具体靶点。在剩余有靶点信息的失败管线中，涉及靶点135个，整体靶点集中度较低，较少有明显的“陷阱”靶点。但其中仍有20个靶点的开发失败率超过60%，ICAM1、SCNN1A等9个靶点失败率高达100%，体现出相当高的开发难度。

1. DMD：研发热情与失败率双高

DMD靶点同时具有高研发热情与高失败率。作为杜氏肌营养不良症的核心靶点，近5年有32个管线针对DMD进行研发，但失败率高达62.5%，有20个管线宣告失败。其中，BioMarin、WAVE Life Sciences曾分别将管线推进至II期与III期临床，但均因疗效不达预期而终止研发。

2. TLR9：跨领域开发的高难度样本

TLR9靶点作为免疫通路中的关键蛋白，近五年同样拥有较高的研发热情，目标适应症横跨癌症、呼吸系统、胃肠道、炎症、神经系统、免疫调节、皮肤病、肌肉骨骼系统与血液系统等多个领域，但其失败率同样高达62.5%（8个研发管线中5个失败）。Karolinska曾将对应药物cobitollmod推进至III期临床，但因无法达成临床终点而全面终止开发。

三、小核酸药物研发失败代表性案例盘点

梳理上述失败管线不难发现，两类问题最为典型：其一，靶点被成功调控，并不意味着疾病进程能够被改变；其二，药效成立之后，安全窗口与产品价值仍决定研发成败。以下四个案例，正是这两类困境的缩影。

场景一：靶点调控实现，不等于疾病进程得到改善

1. 案例一：WVE-004（C9orf72靶点，ASO）

WVE-004是Wave Life Sciences开发的一款靶向C9orf72的ASO药物，适应症为C9orf72相关肌萎缩侧索硬化（ALS）和额颞叶痴呆（FTD），最高研发阶段为Phase I/II。

C9orf72基因中的六核苷酸重复扩增是ALS和FTD最常见的遗传病因之一，其异常转录产物poly(GP)被认为具有神经毒性。WVE-004的设计逻辑是通过降解含有异常扩增的C9orf72转录本，降低poly(GP)水平，从而减轻神经毒性。

临床前研究中，WVE-004能够有效降低患者来源神经细胞的poly-GP，且保留正常转录本；小鼠实验中，药品展现了长期药效，成功降低脊髓与皮层的poly-GP。2022年临床试验中，实验组出现了显著的poly-GP下降，但神经损伤标记NFL及临床功能没有显著改善，公司选择继续推进实验。2023年，在更多患者入组与进行更长期试验后，NFL与临床功能依然没有出现显著改善，公司宣布终止研发。

研发时间轴：

• 2018年：临床前研究
• 2021年：启动临床I/II期
• 2023年：临床结束，宣布终止研发

失败启示：即使靶点调控获得预期结果，其距离最终疾病获益仍然有着距离。

2. 案例二：BIIB105（ION541，ATXN2靶点，ASO）

BIIB105是Ionis授权Biogen开发的一款靶向ATXN2的ASO药物，同样用于ALS治疗。ATXN2编码ataxin-2蛋白，其多聚谷氨酰胺扩增与ALS风险相关，被认为通过促进TDP-43蛋白的异常聚集参与疾病进程。临床前小鼠实验中，通过遗传学手段降低ATXN2或使用ATXN2 ASO均能显著降低TDP-43聚集并延长小鼠生存时间，展现出强大的临床潜力。

图片来源：摩熵咨询《小核酸药物的下一站——全球研发演进、技术迭代与研发成败洞察》

2020年启动的I/II期ALSpire研究（n=99）中，BIIB105实现了脑脊液中ATXN2蛋白的统计学显著降低。然而，在6个月的安慰剂对照期内，BIIB105未能降低血浆神经丝轻链（NfL）水平——NfL是神经退行性变和神经元损伤的标志物。功能、呼吸和肌力等临床终点同样没有改善。在超过40周的开放标签扩展随访中，ATXN2的持续降低并未转化为NfL或临床功能的任何改善。2024年5月，Biogen和Ionis宣布终止BIIB105的开发。

研发时间轴：

• 2013年：Ionis授权Biogen开发
• 2020年：启动临床I/II期
• 2024年：宣布终止研发

失败原因：靶向机制明确且在人体内展现积极信号，但未能转化为疾病获益。

失败启示：与WVE-004类似，即使设计的路径在动物模型中获得了积极结果，靶点调控也达到预期，但距离最终的患者获益仍存在较大差距。小核酸药物的新靶点开发仍然有着巨大的不确定性。

场景二：药效达标，安全窗口与产品价值决定研发成败

3. 案例三：SRP-5051（DMD外显子51跳跃，肽偶联PMO）

SRP-5051（vesleteplirsen）是Sarepta开发的一款多肽偶联PMO（PPMO）药物，通过诱导DMD基因外显子51跳跃、恢复抗肌萎缩蛋白表达来治疗杜氏肌营养不良症。与WVE-004和BIIB105不同，SRP-5051在临床试验中展现了明确的疗效信号。

在II期MOMENTUM研究的Part A中，SRP-5051观察到了显著的外显子跳跃和肌营养不良蛋白表达上升，且呈现剂量依赖关系，药物在试验过程中呈现良好的可耐受性，未出现显著的安全性信号。在Part B中，公司继续推高剂量，并于2021年观察到了显著优于已上市外显子跳跃药物的跳跃水平和肌营养不良蛋白表达水平。

但随之而来的是安全性问题。早在研究早期，低镁血症（血镁水平偏低）的风险就已被识别，当时被判断为“可监测、可管理”。然而在后续研究中，部分患者出现了持续性的低镁血症，且即使在停药后仍然存在，同时伴有eGFR下降（肾功能指标恶化）。2024年11月，Sarepta宣布终止SRP-5051的开发，理由是长期安全性和耐受性的考量。

SRP-5051的失败提供了一个与前述神经领域案例截然不同的教训：当疗效已经成立，安全窗口便成为产品价值的唯一裁判。外显子跳跃水平和肌营养不良蛋白表达的数据是令人鼓舞的，但持续性的低镁血症和肾功能下降意味着药物的治疗窗口过窄——在能够产生疗效的剂量下，安全性风险超出了可接受的范围。这一案例的核心启示在于：对于早期出现的安全性问题，应当尽早评估其剂量依赖性和可逆性，避免在研发后期因安全性风险积累而导致全部投入付诸东流。

4. 案例四：Vupanorsen（ANGPTL3靶点，GalNAc-ASO）

Vupanorsen是Ionis发现、辉瑞引进的GalNAc-ASO药物，靶向ANGPTL3，适应症为血脂异常与心代谢疾病，最高研发阶段推进至IIb期临床。ANGPTL3是一个经过人类遗传学充分验证的靶点——ANGPTL3功能缺失突变携带者具有较低的LDL-C、甘油三酯水平和冠心病风险。

2016年的临床I期试验中，实验组体内ANGPTL3的表达下降83%，同时带来甘油三酯最大平均下降66%、LDL-C最大平均下降35%的显著结果。进入临床IIa期试验后，主要终点再次达标，甘油三酯相较安慰剂组下降约44%，non-HDL-C下降约18%，总胆固醇下降约19%，但LDL-C对比安慰剂组没有出现显著下降，脂肪肝、糖代谢指标等也没有得到显著改善。

进入IIb期试验后，在加大药物剂量后获得了更显著的ANGPTL3与甘油三酯下降结果，但non-HDL-C仅下降约22-27.7%，LDL-C仅下降8%-16%，ApoB下降约6-15%，同时加大药量后出现了部分肝脏安全性问题，最终公司宣布终止研发。

研发时间轴：

• 2013年：药物发现
• 2015年：启动临床I期
• 2017年：临床IIa期（高脂血症、脂肪肝）
• 2018年：临床I/II期
• 2019年：辉瑞引进开发
• 2020年：临床IIb期（高脂血症）
• 2022年：宣布终止研发

失败原因：尽管证实能够导向临床获益，但获益不足使得药物缺乏继续开发的价值。

这款药物的失败留给行业的启示是，即便已经有上市药品Evinacumab证明该靶点整体成药性可行，临床结果也证明药物的作用机制能够带来部分指标改善，但如果最终的临床获益与药物最初的开发期望存在明显差距，不足以支撑药物最终走向上市。

结语

复盘近五年小核酸失败管线不难发现，研发风险贯穿从临床前到 II 期临床的全流程，失败诱因已经从早期单纯的递送难题，逐步转向靶点生物学验证、分子信号向临床获益转化、安全窗口评估等更深层问题。但失败不是小核酸药物故事的反面，而是它的一部分。对于药企研发人员、项目决策者而言，依托摩熵医药数据库持续对标同靶点、同递送技术、同适应症项目的临床推进节奏与终止案例，读懂靶点冷热与失败底层逻辑，才能在管线立项、临床方案设计阶段识别潜在风险，提升小核酸药物研发的成功率。

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以上内容均来自摩熵咨询《小核酸药物的下一站——全球研发演进、技术迭代与研发成败洞察》，如需查看或下载完整版报告，可点击！