过去五年，小核酸药物领域经历了一场从“技术探索”到“管线爆发”的质变。截至2026年7月末，全球在研小核酸项目已达1367个，其中996个处于活跃状态，121个项目在2021年后进入II期临床或更高阶段。神经系统、内分泌与代谢、心血管系统三大领域成为最热门的研发方向，GalNAc偶联与化学修饰仍是主流递送方式。更值得关注的是，一批此前无法成药的靶点——从高血压领域的AGT到高甘油三酯血症的APOC3——正通过小核酸技术获得前所未有的临床验证。
依托摩熵医药全球药物研发数据库海量管线信息，摩熵咨询持续追踪全球小核酸项目的临床推进、靶点布局与技术路线，为药企立项、投资机构研判赛道价值提供详实的数据支撑。本文核心内容摘自摩熵咨询《小核酸药物的下一站——全球研发演进、技术迭代与研发成败洞察》报告，聚焦2021年后顺利推进至II期及以上阶段的管线，从赛道分布、靶点格局与重点靶点机制展开系统解析。
一、小核酸药物研发顺利管线的整体格局
近年来全球小核酸药物的研发迎来爆发式增长，据摩熵医药全球药物研发数据库统计，当前全球在研小核酸项目共1367个，其中处于活跃推进状态的项目有996个。截至2026年7月末，共有121个项目在2021年之后进入II期临床或更高研发阶段，近五年行业临床推进速度明显加快。
数据来源：摩熵医药全球药物研发数据库
从治疗领域来看，神经系统、内分泌与代谢、心血管系统为三大热门领域，在研管线数量显著高于其他领域。这三个领域慢性病、罕见病多发，且常由基因表达紊乱导致发病，小核酸药物在其中具有广阔的治疗机会。
从递送方式来看，Galnac偶联与化学修饰依然是递送方式的主流，两者合计占比68%，其平台成熟，研发成本较低。与此同时，大量新型递送技术也已进入视野，如单抗偶联、肺靶向配体偶联、铁氧体纳米颗粒等。
二、神经系统领域：低集中度、多适应症并行
神经系统领域管线呈现适应症集中度低，多元探索格局。据摩熵医药全球药物研发数据库统计，2021年以来进入临床II期及以上的神经系统领域小核酸药物管线共28个。
数据来源：摩熵医药全球药物研发数据库
从适应症看，神经系统药物的适应症集中度很低，最多的是亨廷顿病、阿尔兹海默症与FAP，各有3款药物。从靶点来看，较高频出现的靶点为HTT、TTR、Tau等。其中HTT、TTR、SCN1A、UBE3A靶点均只对应单一适应症，而Tau蛋白靶点药物除了针对阿尔兹海默外，诺华的NIO-752还将同一靶点用于进行性核上性麻痹治疗，目前已推进至III期临床。
三、心血管系统领域：聚焦慢病，靶点集中度高
心血管系统领域的管线则呈现出明显的慢病导向特征，适应症集中于高血压等慢性病、老年病场景。2021年以来进入临床II期及以上的心血管系统领域小核酸药物管线共有26个，其中高血压、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病的管线占总适应症频次的50%以上，集中度极高。
数据来源：摩熵医药全球药物研发数据库
除转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（ATTR-CM）属于遗传疾病外，其余所有适应症均属于慢病、老年病范畴，清晰展现出小核酸药物在心血管慢病领域的研发趋势。该领域的靶点集中度同样处于较高水平，AGT是出现频次最高的靶点，共有8款药物针对该靶点开发，占全部管线的30.8%，其余高频靶点还包括TTR、LPA、APOC3、Factor XI、PCSK9等。
四、内分泌与代谢领域：四大靶点撑起半壁江山
内分泌与代谢系统领域的适应症集中度同样较高。据摩熵医药全球药物研发数据库，2021年以来进入临床II期及以上的内分泌与代谢领域小核酸药物管线有26个。
数据来源：摩熵医药全球药物研发数据库
从适应症看，高甘油三酯血症、脂肪营养不良、高脂血症I型占总适应症频次的超过50%。从靶点看，在研管线主要集中在APOC3（6款）、PCSK9（5款）、LPA（4款）与ANGPTL3（3款）四个靶点。
值得关注的是，LPA、APOC3 属于跨领域靶点，可同时覆盖心血管与内分泌代谢疾病，例如动脉粥样硬化与高脂蛋白血症，实现一个靶点在多疾病场景下的临床价值挖掘。
五、小核酸药物重点靶点深度解析
在近五年快速推进的大量管线中，TTR、AGT、APOC3三个核心靶点的研发进展最具代表性，分别对应了罕见病突破、慢病长效治疗、血脂精准调控三类不同的临床价值场景。
（一） TTR靶点：商业化验证最充分的代表靶点
转甲状腺素蛋白（TTR）主要由肝脏合成，当TTR发生突变时，可错误折叠并形成淀粉样纤维，沉积于外周神经、心脏等组织，导致家族性淀粉样变性多发性神经病（FAP）和ATTR心肌病。
小核酸药物的干预逻辑是通过siRNA或ASO沉默肝脏来源的TTR mRNA，直接减少循环中TTR蛋白的生成，从源头降低淀粉样蛋白的前体供应，进而延缓甚至改善ATTR淀粉样变的相关病理进展。
该靶点的重点覆盖疾病包括家族性淀粉样变性多发性神经病（FAP）、ATTR心肌病，以及其他由TTR沉积引起的系统性淀粉样变疾病，一款药物可以同时覆盖多个不同的治疗领域。目前TTR是小核酸药物中商业化验证最充分的靶点之一，patisiran、vutrisiran等多款药物已经获批上市，相关产品的临床价值已经经过充分的市场验证，是小核酸药物赛道最具代表性的成熟靶点。
（二）AGT靶点：长效降压的希望之星
AGT即血管紧张素原，是RAAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）最上游底物，主要在肝脏合成，是血压调控的核心前体物质。小核酸药物针对该靶点的开发，普遍采用GalNAc-siRNA技术靶向肝脏，直接沉默AGT mRNA，从源头减少血管紧张素II的生成，最终实现长效稳定降压。
代表项目Zilebesiran（由Alnylam与罗氏合作开发）已进入III期临床：基于II期KARDIA项目的积极结果，两家公司于2025年宣布启动全球III期心血管结局试验（ZENITH），评估其降低主要不良心血管事件的潜力。该药采用皮下注射、每半年给药一次的方案，在KARDIA-1研究中，单剂给药后血清血管紧张素原降幅超过90%，24小时动态收缩压降幅达6.0—14.1 mmHg，并维持长达6个月，展现出突出的长效性与依从性优势。靶向AGT有望实现“长效降压”，在心血管慢病领域拥有很强的潜力，其后续临床进展值得全行业关注。
（三）ApoC3靶点：血脂管理的成熟靶点
APOC3靶点编码的载脂蛋白ApoC-III主要存在于脂蛋白中，它会直接抑制甘油三酯的清除，干扰脂蛋白正常代谢，血液中ApoC-III水平升高，会同时提升高甘油三酯血症和动脉粥样硬化的发病风险。
该靶点的作用机制已经被充分验证，通过ASO或siRNA抑制ApoC-III的表达，能够有效促进甘油三酯的清除，快速降低血浆甘油三酯水平，重点覆盖家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）、高甘油三酯血症、混合型血脂异常等疾病场景。目前olezarsen、plozasiran等多款针对该靶点的药物已经获批上市，商业化成熟度高，靶点治疗效果已经过市场充分验证。
结语
纵观近五年顺利推进的小核酸药物管线，行业发展脉络清晰凸显：神经系统依托多元探索持续拓宽治疗边界，心血管、内分泌与代谢领域则凭借高集中度靶点快速落地迭代。整体靶点格局两极分明：AGT、TTR、APOC3 等成熟靶点商业化验证充分，成为赛道核心布局方向；神经系统领域多点布局、持续探索，为产业创新保留广阔空间。对研发与产业决策者而言，依托摩熵医药数据库追踪同靶点、同递送、同适应症的研发阶段差异与终止率，精准研判管线冷热、靶点前景，是把握小核酸药物下一阶段创新机遇的核心抓手。
相关拓展阅读：
1. 小核酸药物技术与应用全景解析：分类、递送技术、临床价值与行业挑战
2. 小核酸药物历史沿革与上市产品复盘：26款药物、治疗领域与靶点分布
3. 近五年小核酸药物研发失败管线复盘：33.3%失败率，64.4%终止于临床前
以上内容均来自摩熵咨询《小核酸药物的下一站——全球研发演进、技术迭代与研发成败洞察》，如需查看或下载完整版报告，可点击！
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