【速递】“FIC”IAP抑制剂失败，德国默克终止xevinapant III期临床

德国默克（Merk KGaA）今天宣布停止对xevinapant联合放化疗（CRT）治疗未切除局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LASCCHN）患者的III期随机临床TrilynX。研究的独立数据检查委员会对预先计划的中期分析结果做出的终止研究的决定，中期分析发现TrilynX试验不太可能达到延长无事件生存期的主要终点。顶线安全性数据总体上与xevinapant的放化疗增敏特性相符。公司将对数据进行深入审查，并在同行评议的论坛上分享结果。

LASCCHN已被证明是一种难以治疗的癌症，尽管有多项研究旨在通过新治疗方法改善疗效，包括多项免疫疗法试验，但CRT几十年来一直是治疗标准。

默克公司医疗保健业务部门全球研发主管兼首席医疗官丹尼·巴尔佐哈尔（DannyBar-Zohar）表示：“我们衷心感谢参与本次试验的患者、护理人员和临床研究人员。虽然我们对这些结果感到失望，但我们仍坚定不移地致力于在我们的肿瘤产品组合中为尚未得到满足的领域开发变革性药物。”

基于所有的数据，德国默克决定停III期临床试验X-RayVision研究——xevinapant（对比安慰剂）联合放疗对接受局部晚期头颈癌切除手术的患者的治疗效果。

Xevinapant（Debio1143）是一种用于治疗左半鳞状细胞癌（LASCCHN）的、处于研究阶段的首创强效口服小分子IAP（凋亡蛋白抑制剂）抑制剂。在临床前研究中，xevinapant恢复了癌细胞对凋亡的敏感性，从而增强了化疗和放疗的效果。Xevinapant是临床上最先进的IAP抑制剂，在一项针对未切除的左半鳞状细胞癌（LASCCHN）患者的II期研究中，与安慰剂加CRT相比，与放化疗（CRT）联合使用可改善疗效结果，包括三年无进展生存期和五年生存期。2021年3月，默克公司从Debiopharm获得了在全球范围内开发和商业化xevinapant的独家权利。Xevinapant尚未获准在全球任何地方使用。

根据Xevinapant在ESMO 2022会议上公布的2期临床结果，在高风险LASCCHN患者中，与安慰剂+CRT相比，xevinapant+CRT显著改善了18个月的局部区域控制率（54% vs 33%，OR=2.69，p=0.026）。同时观察到显著的无进展生存期（PFS）优势（HR=0.33，p=0.0019）与总生存期（OS）优势（HR=0.47，p=0.0101）， Xevinapant+CRT的5年OS率几乎翻倍（53% vs 28%）。同时，xevinapant显示出可预测和可管理的安全性，与标准CRT相比没有显著的额外毒性。

在II期临床中xevinapant+CRT 对比安慰剂，患者疾病进展或死亡风险降低67%（PFS具有显著优势），III临床试验保持了相同的入组标准，未达到PFS主要终点这一结果令人意外，公司没有对TrilynX研究的失败原因进行分析，不过TrilynX研究招募患者的数量超700人，对比之下II期临床研究在仅96名患者中展开，III期临床难度大幅提高。

凋亡蛋白抑制剂（Inhibitors of apoptosis proteins，IAP）是一个抑制细胞凋亡或程序性细胞死亡的蛋白质家族，通常在癌细胞中过度表达，导致癌细胞对化疗和放疗产生耐药性，抑制IAP的活性能够恢复细胞的凋亡过程。SMAC是IAP的天然拮抗剂，一些IAP抑制剂是基于SMAC设计与合成，这些药物也称为SMAC类似物。

IAP抑制剂的研发存在挑战，靶向药物早在2010年前后便进入临床研究，目前多数候选产品临床开发均处于非活跃状态。曾布局这一靶点的跨国药企并不少，除德国默克外，还包括诺华、罗氏、勃林格殷格翰。针对IAP靶向药物开展了广泛的临床研究，包括头颈癌、淋巴瘤、三阴性乳腺癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、NSCLC、肾细胞癌、乙型肝炎等多个适应症，涉及单药或与依维莫司、帕比司他等细胞凋亡药物的联合用药。在德国默克的Xevinapant终止临床后，目前仅有亚盛的APG-1387和Astex（大冢制药子公司）的Tolinapant处于临床开发活跃状态中。

值得一提的是，亚盛医药APG-1387除了在肿瘤领域开发外，对于乙型肝炎也具有开发潜力。APG-1387通过拮抗IAP靶点诱导HBV感染的肝细胞产生凋亡以及免疫调控机制，在临床研究中呈现明显的抗乙型肝炎病毒（HBV）活性，具有初步的有效性和安全性，且与核苷（酸）类似物序贯治疗具有积极的协同作用。

目前，全球尚未有IAP抑制剂药物获批上市，IAP抑制剂在与免疫检查点抑制剂（ICIs）联合治疗上具有前景，包括APG-1387/特瑞普利单抗、Tolinapant/帕博利珠单抗组合已开展相关临床研究。不过，还需要进一步探索合适的联合时机、用药剂量以及适应症，伴随临床开发的推进，有望在未来为肿瘤治疗提供新的治疗方案。

参考文献：

1. Extended follow-up of a phase 2 trial of xevinapant plus chemoradiotherapy in high-risk locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomised clinical trial.

2. The expanding role of IAP antagonists for the treatment of head and neck cancer

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