李进教授：贝玛妥珠单抗点燃晚期胃癌精准诊疗新烽火，全球首个抗FGFR2b Ⅲ期临床FORTITUDE-101达到OS主要终点

胃癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，其驱动基因突变相对较少。从多年的研究与临床实践来看，目前在胃癌的分子分型中，免疫组化检测显示出独特的临床价值。相比基因层面的分子检测，免疫组化更便于识别多种关键生物标志物，如HER2（约10%）、CLDN18.2（约25%）、PD-L1（CPS>5，约40%~50%）等。近年来，FGFR2b作为新兴的靶点逐渐受到关注，数据显示约有38%的晚期胃癌患者存在FGFR2b蛋白过表达（任何肿瘤细胞染色强度为2+/3+）^[1]。

FGFR信号通路广泛参与细胞生长、增殖及血管生成等多种生命过程。当该通路出现异常——无论是在基因层面还是蛋白表达层面——都可能驱动肿瘤的发生和进展。在多种恶性肿瘤中均观察到了FGFR通路异常，其中，在胃癌中表现最为显著的是FGFR2b蛋白的过度表达。

FGFR2b是由FGFR2基因通过选择性剪接产生的特定亚型，主要在上皮细胞中表达，其在胃癌中的表达比例远高于FGFR2基因扩增的发生率。由于胃癌起源于胃黏膜上皮，因此FGFR2b高表达的现象具有明确的组织学基础。

此外，FGFR2b具有高度特异性的配体——包括FGF7、FGF10和FGF22等。这些配体可与FGFR2b结合并激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和迁移，进一步加剧胃癌的恶性进展。靶向FGFR2b的治疗机制主要包括两个方面：一是单克隆抗体与FGFR2b特异性结合后，诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）；二是通过阻断配体与受体的结合，从而抑制下游的信号传导。

综上所述，从其较高的表达频率及明确的致癌机制来看，FGFR2b蛋白过表达可能是胃癌中更具驱动性的致癌因素之一，因此具备成为新一代治疗靶点的潜力。目前针对FGFR2b的单克隆抗体已在临床研究中取得重要突破，正在为晚期胃癌患者带来新的治疗希望。

晚期胃癌的精准治疗起步于HER2靶向治疗，近年来逐渐拓展至免疫治疗和抗CLDN18.2靶向治疗等新策略。尽管这些进展为部分患者带来了获益，但当前的治疗手段仍存在较多局限性。例如，PD-1单抗主要对CPS≥5的患者有效，虽然新型双特异性抗体在CPS<5的群体中展现出一定疗效，但总体获益仍有限。CLDN18.2靶向治疗（如GLOW和SPOTLIGHT研究所示）则要求靶点表达比例≥75%（2+/3+），而临床中这类患者的比例相对较少，治疗覆盖面受限。

因此，对于HER2阴性、PD-L1低表达及CLDN18.2低表达的患者群体，治疗选择极为有限，临床急需新的突破。在这一背景下，FGFR2b因其在胃癌中较高的表达率及其潜在致病机制，成为备受瞩目的新靶点。研究表明，约38%的晚期胃癌患者存在FGFR2b蛋白过表达，该靶点的高表达与肿瘤的侵袭性及不良预后密切相关，尤其在弥漫型、低分化及高T/N分期的胃癌中更为常见，且与患者的OS缩短密切相关。

此外，FGFR2b过表达型胃癌对免疫治疗的反应性普遍较差，更需要精准靶向治疗的干预。在这一背景下，全球首个抗FGFR2b单抗——贝玛妥珠单抗应运而生。我有幸与秦叔逵教授共同担任Ⅱ期FIGHT研究的中国Leading PI，研究结果显示，在标准化疗基础上加入贝玛妥珠单抗，显著延长了FGFR2b阳性晚期胃癌患者的OS。尤其是在FGFR2b表达水平≥10% 2+/3+的患者中，贝玛妥珠单抗联合治疗组的中位OS达到24.1个月，而化疗对照组仅为11.1个月，实现了生存期的翻倍^[2]。这一结果首次打破了晚期胃癌生存期较短的瓶颈。

近日，Ⅲ期FORTITUDE-101研究也传来捷报，中期分析结果显示其达到OS主要终点，贝玛妥珠单抗联合化疗在一线治疗中为FGFR2b过表达的晚期胃癌患者带来了具有统计学与临床意义的生存获益。这一结果不仅为FGFR2b靶点的临床价值提供了高级别循证医学证据，也预示着晚期胃癌精准治疗格局将被重塑。

综上所述，临床上亟需将FGFR2b过表达患者精准识别出来，以实现更科学的病理诊断、预后评估、用药指导及全程管理。正是基于FGFR2b在胃癌精准诊疗中的潜在价值，2025年CSCO胃癌诊疗指南已前瞻性地新增FGFR2b检测推荐，并建议采用免疫组化（IHC）进行检测。这也意味着，在未来的临床实践中，胃癌术后标本的IHC监测应纳入五大关键指标：HER2、PD-L1、CLDN18.2、MMR以及FGFR2b，它们将直接决定患者后续的治疗路径。

展望未来，基于FGFR2b的靶向治疗有望实现从晚期一线治疗向辅助/新辅助治疗的延伸，推动胃癌全程管理模式的升级。例如，未来可开展FGFR2b辅助治疗相关临床研究，在术后通过IHC筛选出FGFR2b高表达人群，评估靶向治疗在降低复发率、延长生存方面的价值。我相信，靶向FGFR2b的单克隆抗体将成为胃癌领域最具前景的靶向药物之一，具有极高的临床应用价值。

在肿瘤治疗领域，OS始终是评价药物临床获益的金标准。随着治疗模式从传统化疗迈入免疫和靶向治疗新时代，我们观察到无进展生存期（PFS）与OS的相关性发生了显著变化。在化疗时代，PFS与OS呈现较好的相关性；然而在免疫治疗时代，这一相关性明显减弱——多项研究显示免疫治疗的PFS获益有限，但OS获益却十分明显。这一现象提示我们，PFS已无法准确预测免疫、靶向治疗的生存优势，OS仍是最具说服力的核心终点。

FORTITUDE-101研究是全球首个针对胃癌患者开展的抗FGFR2b靶向治疗贝玛妥珠单抗的Ⅲ期多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。研究纳入FGFR2b过表达（≥10% 2+/3+）的晚期胃癌患者，1∶1随机接受贝玛妥珠单抗联合化疗（mFOLFOX6）或安慰剂联合化疗作为一线治疗方案。令人振奋的是，在中期分析中，该研究成功达到OS主要终点。

这一里程碑式的成果具有双重意义：一方面，它确证了贝玛妥珠单抗能为晚期FGFR2b高表达胃癌患者带来实质性的生存获益；另一方面，它标志着胃癌精准诊疗新时代的到来。

随着HER2、MMR、PD-L1、CLDN18.2以及FGFR2b这五大生物标志物的逐步规范检测，我们已经可以为大多数胃癌患者制定更加科学、个体化的治疗策略。可以说，如果过去肺癌是精准医疗的典范，那么今天，随着FGFR2b靶向药物的问世，胃癌在精准治疗道路上也迎来了属于自己的高光时刻。

作为FORTITUDE-101研究的中国Leading PI，我深感荣幸能与秦叔逵教授共同领导这项具有全球影响力的研究。尤其值得一提的是，在全球入组患者中，来自中国60余家中心的患者占比高达40%，这不仅体现了中国临床研究的高效率和执行力，也彰显了中国学者在全球胃癌诊疗进步中的关键作用。在此，我谨代表研究团队，向所有参与本研究的单位和同仁致以最诚挚的感谢！

在已有化疗、免疫治疗、抗HER2、抗CLDN18.2等手段基础上，抗FGFR2b靶向治疗的加入，将为晚期胃癌精准治疗再添一大利器。下一阶段的工作关键，在于如何规范开展FGFR2b检测，尽早识别出高表达患者，从而在病理诊断、预后评估和精准用药方面提供指导。我在此也呼吁广大临床医生与病理科同仁积极推进FGFR2b的检测工作，让更多患者有机会获得有效治疗。

未来已来，FGFR2b靶向治疗已经扬帆起航。相信随着更多研究数据的积累以及临床诊疗经验的不断丰富，胃癌的精准诊疗体系将更加完善，最终实现“让患者活得更久、活得更好”的目标。

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