血液药师说血友病治疗：一场从“替补”到“修复”的医学革命

血液药师说

百年来血友病治疗的演变

什么是血友病？

血友病是一组X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，是由凝血因子基因突变所致的一种基因病。血友病分两种：

血友病临床上以出血为主要表现，可发生在患者任何部位，关节、肌肉出血常见，也可表现为颅内、消化道、咽喉部位出血，严重时可危及生命。

从古至今，人们对血友病的认识不断加深，血友病的治疗手段经历了从原始到现代的漫长演变，血液药师将为您一一展开讲述。

对血友病的认识不断提升

我国最早对出血性疾病的描述见于《黄帝内经》，其中的《灵枢·百病始生》篇描述到“阳络伤则血外溢、血外溢则衄血；阴络伤则血内溢、血肉溢则后血”。血友病的最初记载出现在公元二世纪的犹太法典中。在19世纪，血友病在多个欧洲王室中出现，开始为人所熟知。

19世纪，血友病流血不停的原因并不清楚，普遍认为是血管脆弱、容易破裂而导致出血。20世纪，归功于血液凝固方法的建立，确定血友病出血是因为血液凝固方面存在缺陷。1937年，哈佛大学的帕铁克及泰勒教授发现，从血中分离出的球蛋白可以促进血友病病人血液的凝固。到了20世纪80年代，不同类型的出血病陆续被诊断出来，医学界也将其所缺乏的蛋白质陆续纯化出来。

随着基因技术的发展，人们又认识到血友病是由X染色体上的一种凝血因子基因突变引起的，遗传规律简单来说就是从女传男，或者男传女。

血友病疗法的更新迭代

替代治疗

血友病目前尚无根治性方法，替代治疗仍然是目前血友病最有效的治疗手段，已有100多年的历史。从最初的全血治疗，到基因重组的凝血因子制品，替代治疗的技术不断更新。

（1）新鲜冰冻血浆：输注新鲜冰冻血浆可使患者FVIII或FIX活性升至正常人的10%-20%，但大量输注血浆可增加患者血容量，年龄小或心肺功能不全的患者难以承受。

（2）血浆冷沉淀物：是指髙分子量血浆蛋白浓缩物，所含FVIII浓度是新鲜冰冻血浆的5-10倍，但由于含有少量血细胞及其碎片，容易引起抗原-抗体反应，严重者可发生溶血性反应。

（3）激活的凝血酶原复合物：是指富含维生素K依赖性凝血因子制品，是目前我国治疗血友病B的主要制剂。因其尚含有FII、FVII和FX及制备过程中部分凝血因子被激活，输注量过大过快易导致静脉、动脉血栓及DIC的发生。

（4）血浆源性中/高纯度FVIII及FIX浓缩制剂：存在半衰期短的问题，需频繁静脉注射。

（5）基因重组FVIII、FIX制剂：因上述所有产品都属于血制品，有感染乙肝、梅毒、艾滋等输血相关疾病的风险，为解决这个问题，基因重组的凝血因子制品应运而生。但它如上诉所有产品一样存在半衰期短、需静脉注射及抑制物产生等局限性。

长效凝血因子

已上市的传统基因重组凝血因子rFVIII的半衰期在10.8-14.7h，血友病A患者预防治疗需隔日1次或每周3次输注凝血因子，频繁的静脉注射对于患者的依从性要求很高，也给血友病家庭治疗增加了很大的负担。

长效凝血因子应用的最大优势是拉长了凝血因子的输注时间，可以改为每周2次或1次。使凝血因子半衰期延长比较成熟的方案目前有几种，一种是通过生物工程技术让凝血因子PEG化或唾液酸化，另一种是通过将白蛋白或IGG1单体的Fc片段与凝血因子融合，可以避免被溶酶体降解，从而延长半衰期。

非凝血因子药物

无论是传统基因重组凝血因子还是长效凝血因子，治疗仍需较频繁的静脉输注，且治疗后有可能出现抑制物，诱导免疫耐受（ITI）治疗失败的血友病伴抑制物患者存在反复出血风险或止血困难。有研究开发出抗凝途径抑制剂，通过抑制凝血途径中的凝血酶（因子），从而达到止血或预防出血的目的。非凝血因子药物的出现完全跳出了凝血因子替代治疗途经，另辟蹊径治疗血友病。目前该类药物多处于临床试验阶段，其安全性及有效性待进一步验证。

基因治疗

血友病是一组单基因遗传性疾病，非常适合采用基因治疗，基因治疗也是唯一有可能治愈血友病的方法。基本原理是将修饰后的正常凝血因子编码基因通过合适的载体转导至血友病患者体内，恢复原缺陷基因的持续表达。

副所院长、血栓止血诊疗中心主任、中国医学科学院血液病基因治疗研究重点实验室主任张磊教授介绍，基因治疗是一种创新疗法，可以使患者体内长期稳定地产生特定蛋白，达到治疗疾病的目的。其优势在于通过一次性的治疗实现凝血因子的永久表达，从而达到一次输注终身治愈的目的。

总结

从被动到主动，从替代到根治，血友病治疗的演变体现了医学从“替代疗法”到“病因治疗”的跨越。未来，随着科学技术的进步、治疗成本的下降、国家政策的扶持，血友病防治有望从“终身管理”转向“治愈性治疗”，为血友病患者减轻更多的痛苦，带来更多的治愈希望！

参考文献//

[1]潘锋.科学防治血友病让生命不再脆弱[J].妇儿健康导刊,2025,4(09):8-11.

[2]李晓雷,张宝玺.血友病治疗进展[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2018,23(06):329-332.

[3]王谷云,姚红霞.血友病的治疗进展[J].医学综述,2016,22(22):4429-4432.

[4]王健琨,黄锦雄.血友病诊治现状与进展[J].中外医学研究,2021,19(09):191-194.

[5]血液人生.中国血友病诊治纪实.丁香园社区血液病,2022-06-21,https://www.dxy.cn/bbs/newweb/pc/post/46700886?keywords=%E8%A1%80%E5%8F%8B%E7%97%85.

[6]血友病疗法的“更新换代”.科普甘肃网,2021-11-22,http://www.gspst.com/info/3831/767631.htm.

[7]一文讲清血友病的前世今生.央广云听云医,2024-04-17,https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAxNTE0MDAyOA==&mid=2650420139&idx=1&sn=10d7ca7ac645b9c889ab0bd3372baf99&chksm=82ea039ee8489813b14100af1522ee553076fd5ca9612453540b607915acb2ce6ea509675bf3&scene=27.

[8]张磊教授牵头临床研究的我国首个遗传病基因治疗产品无条件获批上市.中国医学科学院新闻中心,2025-04-11,https://mp.weixin.qq.com/s/mGpGnRJWZh-Frmr-qKGpPA.