这位中大博士用一株菌，给痛风找到“新解法”

正常情况下尿酸会通过肾脏和肠道排出体外。当尿酸在体内持续升高，超过正常范围时，就可能发展为高尿酸血症，也就是我们常说的“高尿酸”。高尿酸血症不仅与痛风密切相关，也与代谢综合征、心脑血管疾病、慢性肾病等疾病风险有关，是除了高血糖、高血压、高血脂这“三高”之外的“第四高”，对人群健康存在巨大潜在威胁。

我国高尿酸血症患病率约为14%，而在华南地区，这一数字可高达30%。为什么华南地区的高尿酸血症如此高发呢？目前相关机制尚未完全明确。这一难题激发了许潆兮的科研兴趣。作为一名“科研新手”，许潆兮入学的前半年里，主要是在看文献、熟悉研究方法、了解国内外研究现状。“我觉得自己那会更像师兄师姐们的‘跟屁虫’，每天给大家打打下手，学习如何设计和完成基础实验。”从小鼠抓取、灌胃、解剖、取材，到一些分子实验操作，师兄师姐们做什么她就跟着学习什么。

许潆兮正在做实验

扎实的科研训练很快有了回报，她敏锐地意识到高发病率可能不只与华南地区人群特殊的生活方式、气候相关，肠道菌群很可能也在其中产生了巨大的影响。带着这样的猜想，她立足于课题组既往研究成果，开始了自己的研究。

许潆兮参加第23届国际营养大会并进行口头报告

许潆兮和团队首先从人群数据出发，通过跨队列宏基因组学分析，比较高尿酸血症患者和健康人群的肠道菌群差异。结果发现，一种名为“Alistipes indistinctus”的肠道细菌（下文简称A. indistinctus），在高尿酸血症患者体内的相对丰度明显降低，在菌群网络中的中心地位也有所下降。进一步分析显示，A. indistinctus丰度较低的人群，罹患高尿酸血症的可能性更高。

这个结果为团队提供了线索。但对许潆兮来说，仅仅发现“相关”还不够。接下来还需要继续回答：这种相关意味着什么？这株菌是疾病发生后的结果，还是参与了尿酸代谢调控？如果它确实有作用，又是通过什么方式影响尿酸水平？围绕A. indistinctus 这种菌，许潆兮和团队进一步开展计算机模拟分析、多组学联合分析和分子生物学实验，试图寻找它发挥作用的关键分子。最终，马尿酸进入了研究视野。

在实验验证阶段，首先是需要造模。简单来说，就是人为“制造”一批稳定的高尿酸“患鼠”。造出稳定可靠的模型，是实验验证的“地基”，如果模型不可靠，实验结果就不可信。为此，许潆兮参考了多篇文献，尝试了已有研究里用过的几乎所有的建模方式，用半年时间确认了最合适的造模方式。路漫漫其修远兮，一直到第二年，许潆兮才正式进入到实验验证、进行干预的阶段。

许潆兮担任实验室助教

在多轮试验后，团队发现A. indistinctus 可能通过马尿酸，促进小肠尿酸转运受体 ABCG2 的表达，并帮助 ABCG2 定位到小肠上皮细胞刷状缘膜上。简单来说，如果把尿酸排泄看成身体里一种特殊的“排水系统”，那么 ABCG2 就像小肠上一个重要的“出口”。A. indistinctus 所做的，正是让尿酸更精准地找到这个“出口”，让出口识别到尿酸，为尿酸“开门”。出口被打开后，肠道排尿酸能力增强，高尿酸血症风险也随之降低。至此，马尿酸成为连接肠道菌群和尿酸代谢的一条重要线索。

这条代谢通路不仅揭示了菌群与宿主互作的调控机制，也指向了一个能够应用到现实中的尿酸控制新方向。这项研究成果最终发表于Cell Host & Microbe。但对许潆兮和团队而言，论文并不是终点。肠道菌群研究不应只停留在论文和实验室里。对于公共卫生研究者而言，更重要的问题是：这些发现能不能被带到真实人群中？能不能帮助人们更早识别风险、更早采取干预？

而这种想法，最早来自她攻读硕博期间所参与的社会实践。她所在的夏敏教授、柳雁教授团队长期开展社区健康支持工作。在“老而不弱，健康增龄”项目中，团队在广州建立了五个社区现场，累计服务4590名老人，配合基层医疗人员，为社区老年人开展健康筛查、评估和干预支持。在这个过程中，许潆兮看到的不是冰冷的指标，而是一个个鲜活的人和他们切实的健康需求。依托前期研究结果——A. indistinctus 可通过马尿酸调控人体尿酸排泄，许潆兮和团队开始思考：如果把这种菌群调节思路做成可应用的干预方案，它是否真的能在人群中发挥作用？社区老人能否接受？能否坚持？能否带来可观察的健康获益？研究没有停留在纸面上。为了回答这些问题，团队基于前期获得的专利，开发了一种益生元和益生菌的组合产品，在广州五个社区试点应用，开展首个保健品真实世界研究并进行公益干预，成功帮助超1万名患者降低尿酸。

许潆兮在驻村现场工作

和实验室研究相比，人群干预研究要面对更多现实问题。许潆兮坦言，刚到现场的时候遇到了很大的沟通困难——她起初完全不懂粤语，而社区老人大多惯用粤语，普通话水平有限，甚至无法沟通。招募受试者时，团队往往需要反复解释研究目的、干预方式和随访要求，让受试者完全理解干预的目的、流程等。干预开展后，团队还要持续关注老人是否按要求使用，是否能按时随访，是否出现身体不适，相关指标是否发生变化。在整个干预过程中，团队还需要和受试者保持密切联系，及时答疑解惑。

许潆兮说，有一部分受试者在服用该产品后，可能由于肠道适应反应较为明显，出现腹泻等轻微不适。遇到这种情况时，团队需要和受试者及家属耐心解释：这可能是肠道菌群调整过程中的适应反应，一般很快能够缓解。

类似的问题还有很多。在社区现场服务的这段时间，许潆兮也收获了很多在实验室里学不到的经验。她也变得更有耐心，做事情更加有条理。过去，她面对的更多是样本、数据和实验结果；走进社区后，她面对的是真实的人群。“我也真正懂得，科研转化并不是把论文里的结论直接搬到人群中，而是要在真实生活里反复解释、沟通、调整和验证。”

谈及自己的经历，许潆兮一直说自己是一个很幸运的人。但其实这份“幸运”背后，是她几年里不断积累和刻苦钻研的结果。

由于本科阶段没有接触过太多实验操作，刚进入实验室时，许潆兮几乎是从零开始学习。即使已经熟练掌握了各种操作，在实验中遇到困难和失败依然很正常，因为科研往往伴随着不停碰壁。即使遇到挫折，也不能马上放弃，而是要仔细复盘，反复摸索尝试；如果实在很难过，也可以适当“放过自己”，允许自己稍微休息半天，调整心态。

“我觉得我这几年最大的成长是心态更稳定了，解决问题的意识和能力变强了。”刚开始时，许潆兮会因为实验不顺利、进展不理想而感到焦虑，甚至否定自己，认为是自己的问题。后来经历得多了，她慢慢学会先把问题拆解，能自己解决的就去解决，暂时解决不了的就请教别人，积极寻找解决办法，而不是一直困在情绪里。

许潆兮的毕业照

比起实验、科研中的具体经验，许潆兮最想给师弟师妹们的建议是，希望大家“走好自己的路”，不要总是和别人比较。她说，自己前三年没有任何发表的成果，看到周围人有文章、有进展时，也会感到着急，甚至很焦虑。但每个人科研的节奏并不完全一样，每个人面对的课题、实验和机会都不同。与其一直关注别人走到哪里，不如先把自己的事情做好。专注自己才能够更好地推进自己的课题。

毕业季已经到来，但许潆兮并没有放下手头的科研工作，她选择继续留在课题组做博士后。“做科研使我快乐，我希望下一阶段的自己能够更加独立地推进研究，更多参与还在推进中的合生元产品和社区干预研究，让前期的科研发现有机会在更真实的人群场景中接受检验，并尽可能服务更多有需要的人。”

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来源：中山大学党委宣传部

鸣谢：中山大学公共卫生学院

采写：学生记者张婞

图片来源：由受访者提供

编辑：张妍 邱清萌

一读：刘俊鹏

初审：李建平

审核：孙耀斌 闫凯 冯瑞

审定发布：黄艳