百亿“药王”乌司奴单抗：免疫学觉醒下的“双靶向”奇迹，解锁IL-12/23通路改写银屑病治疗格局

这一针，价值千金。

在医药行业，能被称为“重磅炸弹”的药物，年销售额需超过10亿美元。而能被称为“药王”的，则是凤毛麟角。

今天，我们要讲的主角，上市15年，累计狂揽660亿美元，单单2023年一年就为强生贡献了13.34%的营收 。它就是乌司奴单抗（Ustekinumab）。

历史的迷雾：从“不洁”诅咒到名人隐痛

你可能很难想象，仅仅是因为皮肤上掉落鳞屑，一个人就会被判“社会性死亡”。

在古希腊到中世纪的漫长岁月里，银屑病（Psoriasis）是受诅咒的代名词。因为缺乏认知，古人常把它和可怕的麻风病（Leprosy）混为一谈 。希波克拉底口中的“Lopoi”（鳞片），成为了患者身上沉重的枷锁——隔离、驱逐，甚至迫害 。

直到1841年，费迪南德·冯·海布拉（Ferdinand Von Hebra）正式将银屑病从麻风病的分类中剥离出来，终结了千年的误解，确立其为独立的、非传染性疾病 。

名人的难言之隐：历史不仅由大事件构成，更藏在个体的痛苦里。 晚清名臣曾国藩，一生叱咤风云，却深受“癣疥”折磨。那种钻心的痒不仅影响政务和睡眠，严重的脱屑甚至让他被民间传说是“蟒蛇转世” 。据传，本杰明·富兰克林和斯大林也曾是这一顽疾的受害者。

在生物制剂问世前，治疗史简直就是一部“荒蛮试错史”：

• 18世纪：喝毒蛇肉汤、涂抹氨化汞，不仅没用，还容易重金属中毒 。
• 19世纪：流行喝“福勒氏液”（1%亚砷酸钾），这可是剧毒的砷剂！虽然能暂时压制症状，代价却是皮肤癌和内脏肿瘤 。
• 20世纪：煤焦油+紫外线。有效是有效，但那个味道恶臭熏天，还要承担致癌风险 。

直到免疫学的黎明到来，这一切才有了转机。

免疫学的觉醒与IL-12/23通路的发现

20世纪末，医学界终于意识到：银屑病不是简单的皮肤病，而是一场T细胞介导的自身免疫“内战” 。

最初，研究人员将目光锁定在辅助性T细胞1型（Th1）上。Th1细胞分泌干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），被认为是炎症的主要驱动力。而白细胞介素-12（IL-12），作为诱导初始T细胞向Th1细胞分化的关键细胞因子，自然成为了药物研发的靶点。

然而，科学的发现往往伴随着意外的惊喜。2000年，Oppmann等人鉴定出一种新的蛋白质亚基p19。令人惊讶的是，这个p19亚基竟然与IL-12的一个亚基——p40——结合，形成了一种全新的细胞因子，即白细胞介素-23（IL-23）。

这简直是改写教科书的一刻！

• IL-12 是一种异源二聚体，由 p40 和 p35 亚基组成。
• IL-23 也是一种异源二聚体，由 p40 和 p19 亚基组成。

看懂了吗？大自然在设计免疫调控网络时，偷懒用了一个共享的“零件”——p40亚基。 这意味着，如果我们造出一枚针对p40的“导弹”，理论上就能起到“一石二鸟”的效果：既阻断了IL-12，又按住了IL-23 。

随着后续研究证实Th17通路在银屑病发病机制中更为核心的作用，这种双重阻断机制被证明具有巨大的治疗潜力。乌司奴单抗（Ustekinumab）的故事，正是始于对这一精妙分子结构的破解。

乌司奴单抗作用机制

IL-12/23通路因机制清晰、疗效显著，已成为银屑病、银屑病关节炎及克罗恩病等自身免疫性疾病的热门研发方向，吸引全球药企竞相布局。根据摩熵医药数据库显示，截至2025年1月22日，全球靶向IL-12/IL-23信号通路已获批上市的创新药共计5款，生物类似药有7款，具体信息如下表所示：

靶向IL-12/IL-23信号通路已获批上市的创新药

首款获批上市的IL-12/23抑制剂为乌司奴单抗，由美国医药巨头强生公司旗下的杨森制药公司研发。2009年，乌司奴单抗于美国获批上市，其初始适应证为中重度斑块型银屑病。此后，该药物陆续获批用于银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等多个适应证。

核心优势：

• 给药便利： 维持期每3个月注射一次，极大地提升了依从性。
• 机制独特： 特异性结合IL-12和IL-23的p40亚基，双重阻断信号通路。

行业荣誉： 2010-2012年间包揽加拿大、美国及国际盖伦奖。

中国进程：2017年获批，是国内首个全人源“双靶向”IL-12/23抑制剂。2021年正式纳入国家医保目录。

技术飞跃：全人源抗体的诞生与转基因小鼠的奇迹

1. 嵌合体的局限与全人源的渴望

在单克隆抗体药物研发的早期，科学家们面临着巨大的免疫原性挑战。最早的鼠源性抗体（Murine antibody，后缀-omab）进入人体后，会被免疫系统识别为异物，从而产生人抗鼠抗体（HAMA）。这不仅会中和药物疗效，还可能引发严重的血清病。

为了解决这一问题，技术迭代经历了人鼠嵌合抗体和人源化抗体。虽然这些技术显著降低了鼠源成分，但微量的异源蛋白序列仍可能诱发免疫反应。药物研发的终极目标，是创造出全人源抗体——一种在氨基酸序列上与人体天然抗体完全一致的蛋白质，从而将免疫原性风险降至最低。

2. HuMAb-Mouse®技术：在小鼠体内重建人类免疫系统

有了靶点，还得有武器。乌司奴单抗的诞生，离不开一项诺奖级的黑科技——转基因小鼠技术（HuMAb-Mouse®）。

早期的抗体药是鼠源的，打进人体会被免疫系统当成异类排斥 。为了解决这个问题，科学家们干了一件疯狂的事：他们在大刀阔斧地改造了小鼠的基因组。

① 基因敲除（Knockout）：科学家利用同源重组技术，破坏了小鼠自身的抗体重链和轻链基因座。这意味着这些小鼠失去了产生鼠源抗体的能力，相当于“清空”了原本的免疫武器库。

② 转基因引入（Transgenesis）：随后，研究人员将包含了人类抗体基因序列的巨大DNA片段（微型基因座，Minilocus）显微注射到小鼠胚胎中。这些片段包含了编码人类抗体重链（V、D、J区及恒定区）和κ轻链的关键基因元件。

经过这种改造的小鼠，其B细胞在发育过程中，会利用人类的基因片段进行V(D)J重排。当用特定抗原（如人IL-12）免疫这些小鼠时，它们的免疫系统会像人类一样运作，经过体细胞高频突变和亲和力成熟，产生高亲和力、高特异性的全人源抗体。这不仅规避了体外人源化改造的繁琐和不确定性，更保证了抗体具有天然的生物学活性和稳定性。

3. CNTO 1275的筛选与诞生

利用HuMAb-Mouse®技术，Centocor的研究人员开始了针对IL-12的抗体筛选。他们使用重组人IL-12免疫转基因小鼠，从小鼠脾脏中提取B细胞，并与骨髓瘤细胞融合形成杂交瘤。

在成千上万个杂交瘤细胞株中，研究人员寻找那些能特异性结合IL-12 p40亚基并阻断其与受体结合的克隆。最终，一个编号为 12B75 的克隆脱颖而出。它分泌的IgG1κ抗体不仅亲和力极高，而且在体外实验中展现出强大的中和活性。这个分子后来被重新命名为 CNTO 1275，也就是今天的传奇——乌司奴单抗 。

乌司奴单抗开发过程示意图

随后，经基因测序、翻译以及抗体氨基酸序列比对工作确认为人源化IgG1κ抗体后，利用电穿孔技术将重、轻链基因导入宿主细胞，经筛选确立稳定生产细胞系。最终采用灌注生物反应器进行大规模培养，并从上清液中纯化制得成品。

值得注意的是，在研发早期，科学家们主要关注的是阻断IL-12（Th1通路）。直到后来IL-23被发现，人们才意识到 CNTO 1275 实际上是一个“双重抑制剂”。这种基于结构保守性的意外收获，成为了乌司奴单抗临床疗效卓越的关键——它不仅遏制了Th1炎症，更重要的是，它无意中击中了当时尚未被完全理解但对银屑病至关重要的Th17通路（通过阻断IL-23）。

临床实证：从皮肤到关节的全面胜利

临床试验无疑是乌司奴单抗开发流程中最为关键的环节。依据摩熵医药全球临床试验数据库信息，自乌司奴单抗首次迈入临床开发阶段至今，在全球范围内，围绕该药物开展的Ⅰ至Ⅲ期临床试验共计45项。其中，由强生公司主导的临床试验有11项。经过临床开发并成功获批上市的适应证共有4个，分别为斑块状银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病以及溃疡性结肠炎。

1. PHOENIX系列研究：斑块状银屑病

2005年启动的 PHOENIX 1 和 PHOENIX 2 研究，是乌司奴单抗在银屑病领域的封神之战。这两项双盲、随机、安慰剂对照试验共纳入了近2000名中重度斑块状银屑病患者。

• 极高的皮损清除率：研究结果显示，在第12周，接受45mg或90mg乌司奴单抗治疗的患者中，约66%-76%达到了PASI 75（皮损面积和严重程度指数改善75%），而安慰剂组仅为3%-4%。随着治疗延续至第24周-28周，疗效进一步提升，部分患者甚至实现了PASI 90或PASI 100（皮损完全清除）。这在当时是一个惊人的数据，远超传统药物。
• 给药便利性的革命：PHOENIX研究最引人注目的不仅仅是疗效，更是其给药方案。与当时主流的TNF-α抑制剂（如依那西普需每周注射，阿达木单抗需每两周注射）不同，乌司奴单抗在维持期仅需每12周（3个月）注射一次。这种“季度针”的模式极大地提高了患者的生活质量和依从性，让患者几乎可以忘却疾病的存在。
• 长期疗效与安全性：PHOENIX 2研究的长期随访数据表明，乌司奴单抗的疗效在长达5年的时间内未见明显衰减，且并未出现新的严重安全信号。这打破了以往药物容易产生耐药性或累积毒性的魔咒。

2. PSUMMIT系列研究：银屑病关节炎

约30%的银屑病患者会并发银屑病关节炎（PsA），这是一种致残性疾病。PSUMMIT-1和PSUMMIT-2研究旨在评估乌司奴单抗对PsA的疗效。

• PSUMMIT-1 针对的是未接受过抗TNF治疗的患者，结果显示乌司奴单抗组达到ACR20（美国风湿病学会评价标准改善20%）的比例显著高于安慰剂组。
• PSUMMIT-2 则挑战了更高难度——纳入了大量曾对TNF抑制剂治疗失败的患者。这是一群极难治疗的“难治性”患者。结果令人振奋，乌司奴单抗在这一群体中依然展现出了显著疗效，证明了IL-12/23通路是独立于TNF通路之外的重要致病机制，为那些对TNF抑制剂无应答的患者提供了救命稻草。

3. UNITI与UNIFI研究：肠道炎症

乌司奴单抗的征途并未止步于皮肤和关节。克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）同样与Th1/Th17通路异常有关。

• UNITI-1/2及IM-UNITI研究（克罗恩病）：证实了乌司奴单抗诱导和维持CD缓解的疗效，特别是对于那些对抗TNF药物失效的患者。2016年，FDA批准其用于CD治疗。
• UNIFI研究（溃疡性结肠炎）：2019年，基于UNIFI研究的积极结果，乌司奴单抗获批用于UC。研究显示，单一静脉输注诱导后，皮下维持注射可显著提高临床缓解率和无激素缓解率。

商业传奇：百亿美元分子的市场征途

1. 从初露锋芒到重磅炸弹

2009年，乌司奴单抗（商品名：喜达诺）获得FDA批准上市，从此开启了它的印钞机模式 。

2012年，全球销售额首次突破10亿美元。

2018年，销售额突破50亿美元。

2022年，正式突破百亿美元大关。

截至2023年底，自喜达诺上市的15年间，其累计销售额约660亿美元，为强生公司创造了极为可观的经济效益。

2023年，喜达诺单款产品销售额在强生公司总营收中占比13.34%。

强生公司乌司奴单抗销售额占比

2. 喜达诺在全球市场畅销的原因

在国内，自从2017年获批并随后进入医保，它的销售额也是火箭式蹿升，2023年国内销售额首次突破11亿元人民币 。

为什么它能这么火？

• 庞大的市场需求（高患病率+长疗程）

自身免疫性疾病是全球第二大疾病领域。以银屑病为例，全球患者超1.25亿，加上克罗恩病、溃疡性结肠炎等庞大群体，且此类慢性病往往需长期甚至终身服药，奠定了巨大的市场基础。

• 有利的竞争时机（卡位优势）

喜达诺作为第二代（靶向IL-12/23）药物，上市时正值第一代TNF-α抑制剂之后、新一代IL-17/IL-23抑制剂爆发之前。竞争相对缓和的窗口期助其迅速抢占市场，确立了稳固的品牌地位。

• 持续的适应证拓展（生命周期管理）

上市14年间，喜达诺不断获批新适应证（包括银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎及儿童人群），持续覆盖更广泛的患者群体，有效延长了产品的生命周期。

• 中国市场的强劲增长（业绩爆发）

自2017年和2020年分别获批银屑病与克罗恩病适应证后，国内销售额快速爬坡。依据摩熵医药销售数据库显示，自2022年起，其销售额呈爆发式增长，2023年销售额首次突破10亿元大关（达11.18亿元）。

乌司奴单抗国内销售额

3. IL-12/23抑制剂的最新研究进展

依据摩熵医药数据库的全球药物研发数据库数据，截至2025年1月22日，全球范围内处于研发进程中的IL-12/23抑制剂（涵盖创新药以及生物类似药）总计达172款。其中，已上市12款；申请上市3款（康方生物AK-101、百奥泰BAT-2206、百康/强生BmAb-1200）；临床三期： 6款（包括强生JNJ-2113、石药SYSA-1902等）；早期临床及临床前： 二期15款，一期22款，临床前44款。

乌司奴单抗上市后全球靶向IL-12/IL-23信号通路创新药研发情况

自乌司奴单抗上市以来，截至2025年1月22日，全球范围内靶向IL-12/IL-23信号通路且已获批上市的创新药共计4款，其具体信息如下所示：

• 古塞奇尤单抗：同样出自强生之手。这是全球首个获批的IL-23抑制剂。头对头研究（如ECLIPSE研究）显示，古塞奇尤单抗在长期皮损清除率（PASI 90）上优于IL-17抑制剂苏金单抗，且给药频率较低。强生推出此药，实际上是在乌司奴单抗专利到期前进行的完美的自我迭代和市场防御。
• 替瑞奇珠单抗：默沙东原研、康哲引进，针对性地阻断IL-23。 2018年海外上市，2023年5月获NMPA批准，为国内首款获批的IL-23抑制剂。
• 利生奇珠单抗：2019年上市，上市之后，利生奇珠单抗取得了极为优异的销售成绩。业内普遍认为，利生奇珠单抗将成为继修美乐之后，艾伯维制药公司培育的第二个百亿“药王”。
• 米吉珠单抗：由礼来公司研发。2023年多地上市，国内已申报。差异化布局，首发适应证选择中重度活动性溃疡性结肠炎（UC），避开银屑病激烈竞争。

结语

从希波克拉底时代模糊不清的“Lopoi”，到曾国藩笔下痛苦不堪的“癣疥”，人类在黑暗中摸索了数千年。

乌司奴单抗的成功，不仅仅是强生公司的商业胜利，更是现代医学发展史的一个缩影。它证明了，当基础免疫学的突破（发现IL-12/23）、生物工程的飞跃（转基因小鼠）与临床开发的精准策略相结合时，绝症可以变为慢性病，痛苦可以化为过往。

如今，虽然纯IL-23抑制剂（如古塞奇尤单抗）正在崛起，专利悬崖也已到来 ，但乌司奴单抗所开创的免疫调节范式，将永远被铭记。

对于患者而言，无论是原研药还是生物类似药，科技进步带来的红利，才刚刚开始。

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