目前生物制药领域GLP-1受体激动剂炙手可热，该类药物已被批准用于治疗2型糖尿病和肥胖症，并在其他适应症方面也显示出显著潜力，从非酒精性脂肪肝、心血管疾病到成瘾，最近的研究表明它可能有助于解决另一个大目标—阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病（Alzheimer’S disease，AD）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）均为与年龄相关的退行性变疾病，除具有相似的流行病学及生物化学特征外，还具有许多类似的病理特征和生理功能改变，例如两者在发病过程中均伴有淀粉样物质的出现、tau蛋白的过度磷酸化、胰岛素信号的异常、海马长时程增强效应的降低等，因此阿尔茨海默病有时被也称为3型糖尿病。
GLP-1是一种激素，可在进食后刺激胰岛素分泌，产生饱腹感并触发细胞从血液中摄取葡萄糖。GLP-1激动剂模仿这种激素的作用，使其成为治疗糖尿病和肥胖症的有效方法。但GLP-1也在中枢神经系统中产生，其受体在大脑的多个区域包括纹状体和伏隔核表达。2022年《Frontiers in Endocrinology》上发表的一篇综述提出以GLP-1为靶点治疗T2DM的药物也有可能治疗阿尔茨海默病。
阿尔茨海默病药物发现基金会创始执行董事兼首席科学官Howard Fillit博士解释道：“随着整个身体的衰老，胰岛素抵抗会增加，这意味着细胞无法响应激素而吸收葡萄糖。当血糖水平不佳且高度活跃的神经元获得能量的机会有限时，它们就会出现功能障碍并最终导致长期死亡。最活跃的神经元位于学习和记忆区域，这使得它们更容易受到葡萄糖剥夺的影响，并最终导致神经退行性变。”
最新研究
GLP-1受体激动剂已显示出能够减少神经炎症和氧化应激（公认的AD的诱因），并在AD动物模型中提供神经营养作用，同时强调这需要通过进一步的临床试验来验证。
在2023年阿尔茨海默病和帕金森病及相关神经系统疾病（AD/PD）国际会议上的海报展示强调了一项此类试验的积极结果，即II期ELAD研究，该研究评估了诺和诺德（Novo Nordisk）公司开发的利拉鲁肽在轻中度AD患者中的疗效。
这项研究的生物标志物分析表明，AD患者的大脑会随着时间的推移而萎缩的程度大幅度减少。与安慰剂相比，接受利拉鲁肽治疗的患者在核磁共振成像体积和认知能力方面的下降速度更慢。这项研究说明了GLP-1受体激动剂有助于延缓阿尔茨海默氏症的进展。
2021年，诺和诺德启动了两项III期试验EVOKE和EVOKE Plus，在约3,700名早期AD患者中研究该药物，该公司还以Rybelsus名义销售治疗T2DM的GLP-1受体激动剂索马鲁肽。在发送给BioSpace的电子邮件中，Novo代表表示试验正在进行中，EVOKE 试验预计将于2025年9月完成。
丹麦的初创企业Kariya正在开发全球首创的GLP-1/GIP双重受体激动剂用于治疗AD。利拉鲁肽和索马鲁肽等药物实际上被设计为留在血液中，这对糖尿病有益，但对AD不利，因为留在血液中的药物不会进入大脑。Christian Hölscher教授设计了一种可被大脑吸收的药物，有希望在临床前研究中显示出更优越的前景。
这些分子还含有第二种成分：与 GLP-1密切相关的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）。这种双重作用机制与礼来公司的 Mounjaro相同，后者目前已上市用于T2DM，并正在测试其对肥胖的影响。Kariya预计将于9月开始第一阶段试验。
总结
GLP-1 药物机制若在临床上继续得到证实，GLP-1 药物可能将比抗β-淀粉样蛋白抗体更具优势。这种方法也不一定非此即彼。正如 Fillit 指出的那样，GLP-1 药物将是与抗β-淀粉样蛋白药物（如卫材和百健最近批准的Leqembi或礼来正在研究的donanemab）联合使用的最佳候选药物，因为两者的作用机制并不重叠。
Leqembi基本信息
数据来源：药融云全球药物研发数据库
donanemab基本信息
数据来源：药融云全球药物研发数据库
在确证试验中，Leqembi 可将轻度至中度AD的临床和功能衰退减少27%，而donanemab可将早期AD的临床和功能衰退减少高达36%。期望随着GLP-1药物高速发展，迎来攻克阿尔茨海默症的新时代。
参考资料：
1.公司官网
2.药融云数据库
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