国内首家！IPHASE ABC家族BSEP转运体囊泡研发成功

关键词：转运体，ABC转运体，SLC转运体，BSEP转运体，胆盐输出泵，Transporter，ATP binding cassette（ABC），Solute carrier(SLC)，ABC Transporter，SLC Transporter，BSEP(Bile Salt Export Pump), OAT1，OAT3，OCT2，OATP1B1，OATP1B3，MATE1，MATE2-K，Membrane Vesicle，MDR1(P-gp)，BCRP，HEK293，MOCK；

转运体（Transporter）是指贯穿于各组织细胞膜上介导内源性或外源性物质进出生物膜的跨膜蛋白。药物转运体是以药物为基质，存在于组织或器官的细胞膜表面，担当药物跨膜转运功能的蛋白质总称。根据对底物的转运方向，主要将药物转运体分为摄入转运体和外排转运体。摄入转运体利用细胞内外电化学电位差或离子梯度提供的能量介导药物进入细胞，从而提升药物生物利用度以及改变药物的组织分布，属于可溶性载体（Solute carrier，SLC）转运体；外排转运体则可利用ATP分解产生的能量介导药物排出细胞，从而降低细胞内药物浓度，属于ATP结合盒（ATP binding cassette，ABC）转运体。

药物转运体与药物相互作用、相互影响。药物转运体不但影响药物的吸收、分布和消除，而且还影响药物的药代动力学和药效学特征，同时通过与代谢酶相互协同影响药物的处置；反之，药物会影响转运体的表达或活性，导致机体内源性（如肌酐、葡萄糖）或外源性物质的处置发生改变。因此，体外评估转运体与药物的相互作用是至关重要的。其中，BSEP转运体在肝脏胆汁酸排泄中发挥关键作用，体外评估其与药物的相互作用对于药物开发至关重要。

BSEP转运体（Bile Salt Export Pump，胆盐输出泵）是一种关键的跨膜蛋白，属于ATP结合盒（ABC）转运蛋白超家族成员，其编码基因为ABCB11，分子量为160kDa，包含1321个氨基酸，具有12个假定的跨膜结构域和两个ATP结合模体。BSEP主要表达在肝脏小管膜上，在肝外其他组织中，睾丸、气管、前列腺、肺、胸腺、肾脏和结肠等组织中也可检测到一定水平的BSEP mRNA，但仅在肝细胞中检测到功能蛋白质的顶膜表达。BSEP负责将胆汁酸从肝细胞内泵入胆小管，驱动胆汁形成并维持胆汁酸的肠肝循环。BSEP主要以ATP依赖的方式转运甘氨酸结合型胆汁酸和牛磺酸结合型胆汁酸，其与结构不同的胆汁酸之间具有不同的亲和力，但无法转运非结合胆汁酸。BSEP的底物还包括依折麦布、格列美脲、格列吡嗪和普伐他汀等；BSEP的抑制剂有环孢素A、格列本脲、利福平、阿托伐他汀、米卡芬净、布地奈德和酮康唑；BSEP的诱导剂则有鹅去氧胆酸、秋水仙碱、胆碱。

在临床用药中，BSEP可能会引起药物相互作用。在联合用药方案中，底物可能彼此竞争结合转运蛋白，使药物清除率降低，药物在体内积累，从而导致潜在的不良反应。依折麦布和格列美脲均为BSEP底物，联用时可能相互竞争转运。利福平本身是弱BSEP抑制剂，若与格列本脲联用，两者协同抑制BSEP，导致胆汁酸排泄受阻，引发胆汁淤积。环孢素A强烈抑制BSEP，同时他汀类（如阿托伐他汀）部分经BSEP排泄。联用后，他汀蓄积可能增强肝毒性，同时胆汁酸淤积进一步加重肝损伤。此外，妊娠期雌激素代谢物本身上调BSEP内吞，若此时使用BSEP抑制剂（如阿奇霉素），会叠加抑制效应，导致ICP症状恶化。

由此可见，BSEP转运体介导的药物相互作用会导致临床上药物在机体内的处置发生显著变化，可直接或间接地影响药效，严重者甚至会诱发毒性。因此，体外评估BSEP转运体与药物的相互作用是药物安全性和疗效优化不可或缺的环节，需结合标准化的体外模型以降低临床开发风险。鉴于此，IPHASE作为体外研究生物试剂引领者，凭借先进的设备、专业的技术人员和多年研发经验，继成功研发OCT2、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3和MATE1、MATE2-K转运体细胞和P-gp、BCRP转运体囊泡后，再次以HEK293为细胞载体，成功构建国内首家瞬时转染重组人BSEP转运体囊泡，为客户药物研发研究提供更多选择。

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