跌幅超60%！一家公司基因疗法Ⅱ期临床出现一例严重不良事件

5月27日，Rocket Pharmaceuticals公司（以下简称“Rocket”）宣布其针对Danon病（一种溶酶体糖原贮积病）的在研基因疗法RP-A501的Ⅱ期关键性临床试验中出现一例严重不良事件（SAE），一名患者在治疗过程中因毛细血管渗漏综合征相关并发症导致急性感染，最终死亡。

此事件发生后，Rocket自愿暂停试验给药，FDA已于近日对试验实施临床暂停，要求进一步评估该疗法风险。该消息公布后，Rocket股价出现断崖式下跌，较前一交易日下跌62.84%。

RP-A501是首个针对Danon病的基因疗法，通过AAV9载体递送功能性LAMP2B基因，旨在恢复患者心脏功能。该疗法此前在Ⅰ期试验中展现了改善心脏功能的积极效果和整体上良好的临床安全性（尽管过程中也出现了不良事件，包括一例患者的严重不良事件，但其具有可逆性，未造成任何长期后遗症，所有参与研究的患者在试验期间均存活）。

Danon病目前唯一有效治疗手段是心脏移植，但存在供体稀缺、术后并发症等问题。RP-A501若成功，或将成为针对该病的首个单次给药根治性疗法。然而，此次SAE事件可能延缓其监管审批进程。

此次SAE的核心问题指向免疫抑制方案的调整。Rocket在试验中新增了一种针对AAV9-Danon临床项目的特异性免疫抑制药物，旨在缓解补体激活反应。然而，该调整可能与毛细血管渗漏综合征相关并发症的发生相关。FDA的快速临床暂停反映了其对罕见病基因疗法安全性的高度敏感，尤其是涉及新型免疫调节策略时。

业内人士指出，该试验中采用的重组腺相关病毒（AAV9）载体剂量高达6.7×10¹³ GC/kg，这一此前已被证实可能引发全身毒性的剂量水平，叠加未经验证的新型免疫抑制剂方案，可能加剧了治疗风险。并强调基因治疗领域正面临双重技术挑战：既需突破传统AAV载体的剂量限制以提升疗效，又需开发更精准的免疫调控策略以控制毒性反应。系统性给药方式的AAV基因药物的开发容错率较低，建议研发机构在载体设计、具体给药方案和免疫管理三个维度建立更严格的风险控制体系，并呼吁在追求罕见病突破性疗法的同时，必须坚守"患者安全至上"的核心原则。

尽管存在上述高剂量给药安全性等问题，但众多的临床前试验及临床试验数据表明AAV载体无疑是高安全性的载体之一。截至目前，全球已有9款基于AAV的基因治疗药物获批上市（其中，国内获批上市1款），这些药物覆盖了多种罕见病适应症，包括脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）、遗传性视网膜病变、脊髓性肌萎缩症（SMA）、芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）缺乏症、A型和B型血友病以及杜氏肌营养不良症（DMD）。其中，诺华针对SMA的Zolgensma在2021年实现了约13.51亿美元的销售额，并在随后几年继续保持超10亿美元的年销售额，成为首款达到“10亿美元俱乐部”的AAV基因治疗药物。Sarepta公司针对DMD的Elevidys在2024年净收入总计为8.21亿美元，加上上市当年（2023年）超2亿美元的销售额，其销售总额也已超过10亿美元。此外，其他多款已上市AAV也有不错的市场前景，随着更多临床数据的支持和市场的接受度提高，预计未来几年内这些AAV基因治疗药物的销售整体上将保持上升趋势。