和黄医药：1.0的创新如何来，2.0的创新怎么走？

长期以来，热门靶点扎堆、“内卷”式竞争成为生物医药领域热门话题之一。从前几年的PD-1/PD-L1，到近两年双抗、ADC的火热，诸多创新企业开始在不同领域“卷生卷死”。

在和黄医药执行副总裁（运营负责人）崔昳昤看来，有时候，“卷”并非一件坏事。“创新的本质就是竞争，在强者的世界中，卷也是卷自己，人们可以卷出更好的秩序，卷出更高的水平。”

（图片来源：和黄医药）

这种“卷”也让和黄医药在张江研发、上海制造的“原创小分子”有望变成“全球大品种”。前不久，和黄医药1类新药呋喹替尼荣获2024年度上海市科技进步奖一等奖。

带着初心出发

卷自己、做得更好、做得更优似乎是和黄医药自诞生以来就携带的基因。

“20年前，呋喹替尼在立项之初，VEGF/VEGFR就已经是肿瘤治疗领域非常成熟的靶点，甚至基于该靶点的产品已成功在全球获批上市，例如贝伐珠单抗等。”负责药物发现的和黄医药高级副总裁戴广袖回忆。

“即便如此，我们依然看到市场中蕴藏着的巨大机会以及可能性，并敢于踏入这个领域进行创新突破。”在和黄医药看来，彼时，转移性结直肠癌治疗领域在国内外都有着巨大的未被满足的临床需求。

对于国内患者来说，2006年以前我国尚无自主研发的原创新药，创新靶向药物完全依赖国外引进。这就带来了多数患者“用不上”、“用不起”的困境。

对于全球患者来说，尚无可推荐的针对结直肠癌治疗的口服靶向药物。靶向治疗主要依赖于静脉注射药物，如贝伐珠单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。

此外，早期的一代小分子VEGFR抑制剂的激酶选择性较差，最大耐受剂量下的药物暴露受限，以致靶点（尤其是VEGFR）抑制的最佳效果差和/或持续时间短。

“我们希望攻克VEGFR靶点研发国际难题，为全球患者带来安全、高效、口服、可及性高的药物，更重要的是，为国人带去‘用得上、用得起、高质量’的创新药。”抱着这样的初心，和黄医药开始踏上创新的征途。

但创新是对未知领域的艰苦探索，这其中有着对初心的敬畏和和追求梦想的热情，也蕴含着现实的挑战与冷酷。“初心可能很多人都有，难的是如何坚持初心10年、20年。”戴广袖感慨。

2005年，在罗氏工作20余年的苏慰国博士（现任和黄医药首席科学官）回国，加入和黄医药。在张江药谷的咖啡馆，苏慰国博士在餐巾纸上画下了几个分子结构，其中一个就是呋喹替尼的原型。

这也成为呋喹替尼诞生的开始，但在由“双十定律”（十年、十亿美元）主导的新药研发领域，高风险、高投入，注定着呋喹替尼的研发是一场荆棘之旅。

创新，从不走捷径

“中间的不确定太多了，基本上每一步都没有太多的先例，每一步都需要自己去探索。此外还需面对来自投资人的各种各样的压力与质疑。”戴广袖坦言。

但和黄医药并没有因此走捷径。2011年，和黄医药启动I期临床，呋喹替尼正式进入人体。“在此过程中，我们还比别人多走了一步。”负责临床开发的和黄医药高级副总裁范颂华介绍。在剂量递增和剂量优化上，和黄医药携手复旦肿瘤的专家设计出两种不同的给药方案，且两种方案的有效性和安全性都展现出良好的结果。

此后不久，和黄医药自创了“一个随机对照、剂量优化的临床方案”，以此确定哪种治疗剂量更优、覆盖面更广。因人种的差异，一般情况下，想要达成相同的治疗效果，国内外患者在剂量选择上通常有所不同。“我们希望通过随机对照试验，确定一个适用于全球的剂量选择。”范颂华说。

但这一步并非行业标准或者其他硬性要求。2022年，FDA才启动随机对照剂量优化方案，制定包括随机研究在内的剂量探索和剂量优化策略。和黄医药的这一步比FDA早9年出发。“卷”自己的结果也为呋喹替尼后来的出海奠定了基础。

（图片来源：和黄医药）

尽管呋喹替尼I期、II期的临床数据都非常良好，但在戴广袖的印象中，呋喹替尼III期临床结果揭盲之前，整个公司上下都处于一种紧绷的状态。“我们没有人能够拿着此前的数据拍着胸脯说，这次同样会有着理想的结果。”

这种紧绷一直持续到2017年3月，呋喹替尼III期临床结果正式出炉：与安慰剂组相比，呋喹替尼治疗组的中位总生存期(OS)延长了2.7个月；中位无进展生存期(PFS)从对照组的1.8个月提升至呋替尼组的3.7个月，实现了显著延长。一年后，呋喹替尼在国内获批上市。

两年后，同样不确定性带来的紧张情绪再次出现。2020年，呋喹替尼全球多中心临床试验FRESCO-2在全球14个国家的124个医疗中心开展，采用随机双盲、安慰剂对照的设计。FRESCO-2研究结果在总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)指标上，均达到具有统计学意义和临床意义的显著延长。2022年9月，在欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，和黄医药以“最新突破性优选报告”形式公布了呋喹替尼的全球多中心FRESCO-2国际多中心临床试验的结果总结，并随后在2023年6月于《柳叶刀(The Lancet)》发表。

（图片来源：和黄医药）

此后，呋喹替尼迎来自己的“高光时刻”。2023年11月，呋喹替尼在美国上市，2024年在欧盟、日本等全球多个国家和地区获批，成为十余年来转移性结直肠癌治疗领域全球首个获批针对所有三种 VEGFR 的选择性抑制剂，填补了全球市场空白。

从张江，再出发

“呋喹替尼能够快速上市并成功出海欧美日等主流市场的背后是浦东、上海乃至整个国家政策、制度的托举、助力。”崔昳昤坦言，“这也是我们20多年来一直扎根浦东张江、坚定地选择上海的原因。”

2002年，和黄医药落地张江，此后一路参与、见证了张江生物医药产业的发展，也迎来发展进程中的重大机遇。2011年，张江率先提出“药品上市许可持有人（MAH）制度”改革需求，以改变药品上市许可与生产许可的“捆绑式”管理体制。MAH制度的核心是允许药品研发企业将生产外包，而持有人仍然负责药品的质量与安全，这为没有生产能力的创新药企业提供了极大的灵活性。

和黄医药成为MAH制度下第一批“吃螃蟹”的人。“如果当时没有MAH制度，我们需要花费至少三年时间建设自己的生产基地，而这不仅会推迟产品上市，还会占用大量资金，影响后续的研发进程。”崔昳昤坦言，MAH制度让企业能够把资源集中在研发上，加快了创新成果的转化，这也为推动创新药企走向全球的重要契机。

同样，在生产和质量管理体系中，和黄医药也没有“轻松上路”，一切均按照国际标准行事，因此在美国FDA的核查中达到了“零缺陷”的标准，欧盟甚至免除了现场核查。“FDA审查过程中有非常重要的一点，即你所做的就是你所写的，你写的就是你做的。很多企业没有过关的原因就是只做到其中一部份。”崔昳昤表示。

（图片来源：和黄医药）

2023年底，位于张江的和黄医药创新药生产基地正式竣工投产，为“张江研发、上海制造、中国原创、走向全球”的和黄医药产业升级打下了坚实的基础。此外，和黄医药与合全药业合作建立的海外生产供应链（瑞士工厂），同样以优秀的质量管理能力顺利通过了相关审评，有望尽快实现向全球更多市场的市场化供药。

呋喹替尼也由此在2024年实现快速放量，海外市场销售额突破2.9亿元。“一方面我们为自己设立了目标，即呋喹替尼成为全球范围内的‘小分子、大品种’，带动上海生物医药产业链升级。另一方面我们希望人们健健康康、幸福快乐的生活。”崔昳昤坦言。

“所以我们不会局限仅将呋喹替尼用于治疗转移性结直肠癌，而是积极通过拓展适应症或联合用药的方式提升产品竞争力。”2024年12月3日，呋喹替尼联合信迪利单抗的联合疗法上市申请获得NMPA批准，适应症为既往系统性抗肿瘤治疗后疾病进展且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期错配修复完整（pMMR）或非微卫星高度不稳定（非MSI-H）的子宫内膜癌。此外，在肾细胞癌、胃癌以及其他实体瘤领域，呋喹替尼的研究也在同步开展。

如今，和黄医药迎来了2.0创新。“此前我们1.0创新版本是从小分子的实体瘤到血液瘤。2.0创新将重点布局大分子，例如布局下一代抗体靶向偶联药物(ATTC)平台。”戴广袖介绍。“同样，对于‘卷’，我们依旧不担心，20余年的研发经验、优秀的人才储备、差异化的开发路径都让我们有勇气、有信心做出创新的产品。”

2.0版的和黄医药也拥有了更成熟的国际化经验，范颂华表示，在此后的临床开发上，和黄医药也会有所改变，例如在I期临床开始就尝试进行中美同时申报，为产品的后续出海铺就道路。

“我们希望从张江再出发，重新开发出一个甚至多个创新产品，为全球患者提供中国智慧，也助力上海张江建设具有国际竞争力的生物医药创新高地。”崔昳昤说。