一项高选择性RET抑制剂BLU-667治疗甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和其他晚期实体瘤患者的I期研究

基本信息

登记号

ChiCTR1900027480

试验状态

正在进行

药物名称

药物类型

规范名称

首次公示信息日的期

2019-11-15

临床申请受理号

靶点

适应症

晚期实体瘤

试验通俗题目

一项高选择性RET抑制剂BLU-667治疗甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和其他晚期实体瘤患者的I期研究

试验专业题目

一项高选择性RET抑制剂BLU-667治疗甲状腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）和其他晚期实体瘤患者的I期研究

申办单位信息

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610041

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临床试验信息

试验目的

1. 根据RECIST v1.1（或RANO，如果适用于研究的肿瘤类型），确定ORR。 2. 进一步明确BLU-667的安全性和耐受性。 3. 评估所有患者的其他临床获益指标，包括DOR、CBR、DCR、PFS和总生存期（OS）。 4. 评估基线时的血浆和/或肿瘤组织的RET基因状态，及其与抗肿瘤活性指标的相关性，包括但不限于ORR、DOR和DCR。 5. 描述BLU-667的PK特征以及药物暴露量与安全性评估（包括ECG间期的变化）和疗效的相关性。 6. 描述BLU-667的药效动力学特征，包括但不限于，MTC患者的血降钙素和癌胚抗原（CEA）变化。

试验分类

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试验类型

单臂

试验分期

Ⅰ期

随机化

未使用

盲法

N/A

试验项目经费来源

基石药业（苏州）有限公司

试验范围

目标入组人数

62;360

实际入组人数

第一例入组时间

2019-11-14

试验终止时间

2021-06-30

是否属于一致性

入选标准

1. 患者年龄≥18岁。 2. 剂量扩展部分（第2部分）的诊断 – 所有患者（第3、4和9队列除外）必须有携带致癌性RET融合或突变（不包括同义、移码和无义突变）的实体肿瘤，RET 检测可以在当地或中心实验室通过肿瘤或血液中的循环肿瘤核酸检测确定；详情如下。常见致癌突变列表见附录6。第1组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带RET融合的局部晚期或转移性NSCLC ，且既往接受过含铂化疗。第2组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带RET融合的局部晚期或转移性NSCLC，且既往未接受过含铂化疗。第3组 – 患者必须有病理学证实和确诊的晚期MTC，在筛选访视前14个月内发生进展，且既往接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗。第4组 – 患者必须有病理学证实和确诊的晚期MTC，在筛选访视前14个月内发生进展，且既往未接受过卡博替尼和/或凡德他尼治疗。第5组– 患者必须有病理学证实和确诊的携带致癌性RET融合的晚期实体肿瘤，既往接受过针对于该肿瘤类型的标准治疗，且不适合参加其他治疗组。第6组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带致癌性RET融合或突变的晚期实体肿瘤，且既往接受过选择性RET TKI的治疗，如LOXO-292。第7组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带致癌性RET突变的晚期实体肿瘤，既往接受过适用于该肿瘤类型的标准治疗，且不适合参加其他治疗组。第8组 – 患者必须有病理学证实和确诊的携带RET融合的局部晚期或转移性NSCLC，且既往接受过含铂化疗。第9组 – 患者必须有病理学证实和确诊的晚期MTC，在筛选访视前14个月内发生进展，且既往未接受过治疗。 3. 患者必须患有不可切除的肿瘤且标准治疗后疾病进展或对标准治疗反应不充分，或患者对标准治疗不耐受、或研究者认为患者不适合接受标准治疗，或其肿瘤没有标准治疗。 4. 参加剂量扩展部分（第2部分）的第1、2、3、4、6、8和9组患者必须有根据RECIST v1.1（或RANO，适当）可测量的病灶。 5. 患者同意提供肿瘤组织（存档组织[如有] ，或新鲜活检组织）以进行RET状态确认，并且愿意在治疗期间接受研究者认为安全且医学上可行的肿瘤活检。第2部分第6组的患者必须接受治疗前活检，以确定肿瘤组织中的RET的基线状态。 6. 患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0-1； 7. 患者提供了参加本研究的知情同意书。；

排除标准

1. 患者所患癌症存在除RET以外的已知的主要驱动基因改变。例如，携带EGFR、ALK、ROS1或 BRAF等靶向突变的NSCLC；携带致癌性KRAS、NRAS或BRAF等突变的结直肠癌。如果患者存在共突变，研究者应与申办方讨论该患者是否可以入组。 2. 患者在研究药物首次给药前14天内满足以下任何一项标准。 a. 血小板计数< 75 × 10^9/L。 b. 绝对中性粒细胞计数（ANC）< 1.0 × 10^9/L。 c. 血红蛋白 < 9.0 g/dL，可通过输注红细胞和使用促红细胞生成素使血红蛋白升高至9.0 g/dL或以上水平，但是，该类治疗必须在研究药物首次给药前至少2周前完成。 d. 无肝转移时，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）> 3×正常值上限（ULN）；有肝转移时，> 5 × ULN。 e. 总胆红素> 1.5 × ULN；患有吉尔伯特（Gilbert’s）病时，> 3 × ULN，直接胆红素> 1.5 × ULN。 f. 估计的（Cockroft-Gault公式）或测量的肌酐清除率 < 40 mL/min。 g. 总血清磷> 5.5 mg/dL。 3. 患者的QTcF > 470 msec。患者有QT延长综合征或尖端扭转性室性心动过速病史。患者有QT延长综合征家族病史。 4. 患者有具有临床意义的、无法控制的、心血管疾病，包括根据纽约心脏协会（NYHA）标准分类的III或IV级充血性心脏衰竭；既往6个月内出现过心肌梗死或不稳定型心绞痛、无法控制性的高血压或有临床意义的无法控制的心律失常，包括可能导致QT延长的缓慢型心律失常（例如，II型二度心传导阻滞或三度心传导阻滞）。 5. 患者患有转移性中枢神经系统（CNS）肿瘤或原发性CNS肿瘤，且表现有进行性神经系统症状或需要增加皮质类固醇剂量以控制其CNS疾病。如果患者需要使用皮质类固醇治疗CNS疾病，那么，给药剂量必须在C1D1前两周内保持稳定。 6. 有临床症状的间质性肺疾病或间质性肺炎，包括放射性肺炎（即，影响日常活动或需要治疗干预） 7. 患者在研究药物首次给药前14天或其5个半衰期内接受过抗癌治疗（包括全身治疗和放疗，但不包括免疫治疗或其他抗体治疗）。在28天内接受过免疫治疗或其他抗体治疗的患者（开始BLU-667治疗前免疫相关毒性必须消退至<2级）。如果研究者认为安全且符合患者的最佳利益，并且获得了申办方的事先批准，患者也可以在上述洗脱期内开始BLU-667治疗。 8. 对于进入剂量扩展部分（第2部分）第1-5组和第7、8和9组的患者：既往接受过选择性RET抑制剂（如LOXO-292）治疗。 9. 患者在研究药物首次给药前14天内接受过中性粒细胞生长因子支持治疗。 10. 患者需要使用禁用药物或草药治疗（详见附录2），且在研究药物给药前至少2周内不能中止该治疗。如果研究者认为安全且符合患者的最佳利益，并且获得了申办方的事先批准，患者也可以在14天内或既往治疗的5个半衰期内开始BLU-667治疗。 11. 患者在研究药物首次给药前14天内接受过重大外科手术（中心静脉导管置入、肿瘤穿刺活检和胃管置入等操作不属于重大外科手术）。 12. 在过去一年内，患者被诊断为或有需要治疗的其他原发性恶性肿瘤，以下恶性肿瘤除外：已完全切除的皮肤基底细胞和鳞状细胞癌、接受过治愈性治疗的局部前列腺癌、接受过治愈性治疗的局部甲状腺癌和已完全切除的任何部位的原位癌。 13. 患者不愿意或无法依从计划访视、给药计划、实验室检查或其他研究步骤和研究限制。 14. 非绝经后或已手术绝育的女性受试者，不愿意在研究药物给药期间和研究药物末次给药后至少30天内采用禁欲或高效避孕措施；未进行手术绝育的男性受试者，不愿意在研究药物给药期间和研究药物末次给药后至少90天内采用禁欲或高效避孕措施。可接受的避孕方法参见第9.6.1 节。 15. 在研究药物首次给药前7天内，经血清β人绒毛膜促性腺激素（β-hCG）妊娠试验证实女性受试者妊娠。β-hCG值在妊娠范围内但未妊娠（假阳性）的女性受试者可在获得申办方书面同意后且已排除妊娠后入组。无生育能力的女性受试者（绝经期超过1年；双侧输卵管结扎；双侧卵巢切除术；子宫切除术）无需进行血清β-hCG检查。 16. 正处于哺乳期的女性患者。 17. 经研究者判断，患者既往或现在患有具有临床意义的疾病、医疗状况、手术史、体格检查结果或实验室检查异常，可能会影响患者的安全性，改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄，或影响研究结果的评估。；