ChiCTR2600124564
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2026-05-13
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胃癌
TP53调控CD4+、CD8+T细胞在胃癌免疫微环境中浸润的机制研究
TP53调控CD4+、CD8+T细胞在胃癌免疫微环境中浸润的机制研究
胃癌作为消化系统常见肿瘤，是世界第五大恶性肿瘤，同时也是第三大癌症死亡原因，目前的治疗手段仍然很局限，治疗方式包括手术、放疗和化疗。由于胃癌临床症状不典型，起病隐匿，大部分患者确诊时已处于晚期， 5年总体生存率较低。随着医学技术的进步，靶向治疗以及免疫治疗已成为传统治疗之外的新型治疗方式。近年来，越来越多的证据支持免疫检查点抑制剂在晚期胃癌中的应用价值。浸润在肿瘤周围的淋巴细胞不仅有效应性CD8＋T细胞或CD4＋T细胞，而且含有大量的调节性T细胞，主要是CD4＋CD25＋T细胞。免疫检查点通过阻碍 T 细胞活化抑制抗肿瘤免疫反应，免疫检查治疗阻断了配体和受体相互作用，从而解除对 T 细胞的激活抑制， 增强了微环境抗肿瘤效应。细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 和程序性死亡因子 1 是两种常用于免疫治疗的免疫检查点靶向分子。针对CTLA4或者PD1/PDL1的抗体已经在包括胃癌、膀胱癌、黑色素瘤、肺癌等多个肿瘤中证实有效。但是,在胃癌中，传统的免疫治疗似乎对这两种免疫检查点抑制剂的效果并不明显。我们预实验表明CD8＋T、CD4＋T细胞及巨噬细胞在胃癌中丰度明显高于正常组织，并且CD4＋T 细胞高浸润组的无疾病生存明显高于低水平组。因此，探索调控胃癌免疫微环境中CD8＋T、CD4＋T 免疫细胞的相关分子作用机制具有重要的临床价值。肿瘤抑制基因P53，位于 17 号染色体，作为一个重要的抑癌基因，一直是肿瘤分子生物学领域的研究热点，它在细胞周期的阻滞、细胞的衰老、凋亡、分化及代谢过程中起着重要的作用，超过 50％的肿瘤中存在 TP53 基因的改变。TP53突变或缺失将导致细胞周期紊乱，细胞凋亡抑制,更重要的是将影响DNA损伤修复功能从而导致基因组不稳定，且与肿瘤免疫调节有关，如TP53激活可增强抗肿瘤免疫反应。同时,研究发现TP53突变的肿瘤显著增加PD-L1的表达，这些特点提示TP53突变肿瘤可能更容易进行免疫逃避。有研究发现 TP53突变状态与肿瘤微环境有关。TP53 突变的免疫原性是由复杂的动力学驱动，可能包括人类白细胞抗原在肿瘤或抗原提呈细胞上的表达、T细胞抗原受体的亲和性、T 细胞向肿瘤微环境的转运等。TMB是免疫检查点抑制剂疗效和预后的重要指标，我们预实验发现TP53基因表达与胃癌的TMB评分（肿瘤突变评分）呈正相关，并且TP53高表达的总体生存（OS）明显高于低表达组，这说明TP53是胃癌免疫治疗预后较好的重要标志物，并且可能在胃癌进展中扮演着重要作用。有趣的是，TP53的表达水平与CD8＋T细胞、CD4＋T 细胞细胞浸润水平呈显著正相关。这说明TP53调控CD8＋T细胞、CD4＋T 细胞在胃癌中的免疫浸润。综上所述，本项目提出假设：TP53通过调控CD8＋T、CD4＋T 细胞在胃癌免疫微环境中的免疫浸润的机制。本课题将从基因、细胞及动物模型层次研究TP53对肿瘤微环境CD8＋T、CD4＋T 细胞浸润的调控作用，并在人类胃癌组织标本中进行验证。本课题有助于揭示胃癌免疫微环境中CD8＋T、CD4＋T 细胞调控机制，亦可为胃癌免疫治疗提供新的靶点。本课题的完成将对充分了解胃癌免疫微环境中的具体调控机制及对寻找免疫治疗新策略具有重要的临床价值。
病例对照研究
其它
无
无
河南省卫生健康委员会联合共建项目
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100
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2024-01-01
2025-12-31
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1.行胃癌根治术患者； 1.行胃癌根治术患者；；
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