编译 | 小不懂
封面 | Pixabay
根据Nature Aging杂志刊登的一篇最新论文，来自Gladstone研究所的黄亚东团队发现，这款拥有30多年上市历史，用于治疗高血压和心力衰竭等疾病相关的体液储留的药物，在实验中表现出了逆转小鼠以及人类脑细胞中阿尔茨海默症的迹象。此外，分析来自两个独立医疗机构的电子健康记录时，还可以发现，服用布美他尼的65岁以上的人比不服用的人患阿尔茨海默症的可能性更小。
这些研究结果显示了药物布美他尼（bumetanide）如何逆转小鼠和实验室培养皿中的人类脑细胞的阿尔茨海默症迹象。这项新研究还详细介绍了从数百万名患者的电子健康记录中挖掘出来的真实世界数据，显示65岁以上的人如果定期服用布美他尼，被诊断为阿尔茨海默症的可能性会降低35%到75%。
图片来源：Nature Aging截图
论文共同通讯作者、Gladstone研究所神经生物学家黄亚东说，“开发治疗阿尔茨海默症的新药物靶点需要大量的时间和金钱，因此我们想找到一种更快的方法将药物转移到患者手中。”
为了能更快地为患者提供有效的治疗，黄亚东研究员推动了Gladstone转化促进中心的成立，希望能在FDA已经批准上市的药物找到一些新的使用价值。
从基因研究入手，寻找最具潜力的已上市老药
AD患者在遗传、病理和临床表现方面都具有显著的异质性，想开发一种药物来囊括所有的患者是不太可能的，这也给新药的临床试验带来了很大的挑战。
黄亚东研究员决定从基因入手，他的团队首先分析了目前唯一公开的人类颞叶转录组数据库，其中包含AD患者和非AD对照人群及他们的APOE基因型信息。APOE基因是AD的主要遗传风险因素，相比APOE3纯合子（APOE3/APOE3），APOE4杂合子（APOE3/APOE4）和APOE4纯合子（APOE4/APOE4）分别会导致AD风险增加3-4倍和12-14倍。
阿尔茨海默症的APOE基因型依赖性转录组特征
图片来自Nature Aging,2021,doi:10.1038/s43587-021-00122-7。
AD患者APOE基因组特异性表达增加（e）和减少（f）的基因，以及差异化的信号通路（g）接下来，他们参考了癌症药物再利用研究的思路，希望能找到可以将患者转录组特征“扭转”回到正常状态的药物。基于计算出的不同药物的“扭转评分”，研究人员挑选了5种评分最高的作为备选，对它们的药理信息和潜在作用机制进行了搜索，最终，布美他尼脱颖而出。
布美他尼在小鼠模型中展现出巨大潜力
研究人员选择了在小鼠模型中测试了它的效果，这些小鼠在经过基因改后具有人类APOE4基因的两个拷贝，导致它们在15个月大---相当于人类60岁---的时候出现记忆问题和其他认知缺陷。布美他尼治疗明显提高了这些小鼠在多种认知和空间记忆测试中的表现。
他们随后在另一个品系的小鼠身上重复了这一实验，这些小鼠除了有APOE4基因外，还携带了编码APP的人类基因，其中APP是一种前体蛋白，可被分解成β淀粉样蛋白。这些小鼠通常在6个月大时出现β淀粉样蛋白斑块。但在10个月大时提供的布美他尼治疗能缩小这些斑块并恢复更健康的大脑功能。综上所述，这些结果表明布美他尼在没有特别针对这些斑块的情况下改善了症状。
最后，研究该药物对源自携带APOE4基因的阿尔茨海默症患者皮肤细胞的人类神经元的影响时，他们发现布美他尼逆转了与该疾病相关的基因表达变化。
基于这些发现，他们正在计划与多个医疗中心合作，开展布美他尼治疗携带APOE4的AD患者的临床试验。但是研究人员表示，在临床试验证实其疗效前，医生不应为AD患者开具布美他尼。
内华达大学拉斯维加斯分校Chambers-Grundy变革性神经科学中心主任Jeffrey Cummings（没有参与这项新的研究）说：“布美他尼的使用很棘手，因为它可能会让患者脱水，并且电解质失调。这种药物与阿尔茨海默症的关系还没有完全得到证实，而且它的副作用对老年人来说是不可取的。”这是他认为急于将这种药物投入临床试验可能并不谨慎的原因之一。另一个原因是知识产权的失效，这将使仿制药更难获利，因此对生物技术公司的吸引力也更小”。
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