近日，重庆医科大学附属第一医院泌尿外科苟欣教授团队联合中山大学林天歆教授团队开展的肿瘤蒽环类化疗耐药的基础临床转化研究成果发表在权威期刊Nature子刊Signal Transduction and Targeted Therapy《信号转导和靶向治疗》（中信所/中科院/JCR一区），从机制探索和临床研究多个层面首次揭示“伊立替康脂质体联合表柔比星治疗蒽环类化疗耐药后复发性膀胱癌的可行性”。 重庆医科大学附属第一医院泌尿外科苟欣教授、何卫阳教授和中山大学林天歆教授为共同通讯作者，附一院泌尿外科李心远主治医师以及泌尿外科研究生张春霖、梅宇华、范维为共同第一作者，重庆医科大学附属第一医院为第一完成单位。
尽管蒽环类化疗药物广泛应用于膀胱癌、乳腺癌等多癌种治疗，但耐药现象常见，极易导致复发和进展。肿瘤代谢与表观遗传重编程是肿瘤耐药的关键推手，也是该团队一直以来聚焦的科学问题。在这项研究中，他们首次揭示乳酸代谢-BLM乳酸化-DNA修复轴促进蒽环类化疗耐药的核心作用。化疗药物刺激乳酸大量积累，诱导同源重组修复因子BLM解旋酶在第24位赖氨酸发生高度乳酸化修饰。该修饰通过抑制MIB1介导的泛素化降解增加BLM蛋白稳定性、增强BLM解旋酶活性、以及促进与DNA修复复合物结合等机制，加速肿瘤细胞同源重组修复，导致蒽环类药物诱导的DNA双链断裂被大量修复，从而引发耐药。
更令人振奋的是，研究团队筛选出已上市抗肿瘤药伊立替康，可高效抑制BLM-K24乳酸化并阻断同源重组修复。在泛癌种临床前模型中，伊立替康联合表柔比星方案显著逆转耐药性。基于此，团队率先启动全球首个靶向乳酸化修饰药物的临床试验，初步证实伊立替康脂质体联合表柔比星治疗蒽环类化疗耐药后复发性膀胱癌的安全性与可行性。该研究不仅揭示了“代谢-表观遗传-DNA修复”新的耐药闭环机制，更为临床提供了有转化前景的“老药新用”策略，有望为化疗耐药患者点亮希望。
作者简介
苟欣，主任医师、二级教授、博士生导师。中华医学会泌尿外科专委会常务委员、肿瘤学组秘书长，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会常务委员，重庆市医学会泌尿外科专委会荣誉主任委员。重庆市学术技术带头人。主要从事膀胱癌、前列腺癌临床诊疗与创新转化工作，带领团队获得重庆市自然科学奖三等奖，以通讯作者（含共同）发表SCI论著80余篇，主持国自科面上项目3项。
何卫阳，主任医师、教授、博士生导师。重庆医科大学附属第一医院泌尿外科主任、党支部书记。中国医师协会泌尿外科医师分会委员，重庆市医学会泌尿外科学分会主任委员，重庆抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员。主要从事泌尿系肿瘤的精准诊疗。重庆市学术技术带头人，以第一/通讯作者（含共同）发表SCI论著40余篇，主持国自科面上项目3项，参与科技部重大研发项目1项。
来源：科研处 附属第一医院
初审：罗雯雯
复审：韩可
终审：雷迅 蔡雨齐
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