人才视界丨Neuron：施福东教授团队解析干预星型胶质细胞治疗脑卒中和神经系统疾病的道路

2025年12月17日，Neuron首篇刊登了天津医科大学总医院/北京天坛医院国家神经疾病临床研究中心施福东教授的评述，系统阐明以干预星型胶质细胞做为治疗脑卒中和神经疾病的现状、挑战与未来方向。

星型胶质细胞占中枢神经系统的胶质细胞的80%，传统上被视为负责代谢支持、离子稳态维持和突触调控的基础性细胞。随着细胞生物技术的迅速发展，其功能范畴不断被认识和扩展。目前认为，除了在生理状态下维持神经网络稳态，它更在损伤和疾病过程中承担调控神经免疫、促进血管重塑及参与组织修复等关键任务。尤其在脑卒中这一高度区域化、动态性的病理过程中，星型胶质细胞的反应呈现显著的脑区差异，并深刻影响损伤后的组织重塑与功能恢复。在同一期Neuron发表的文章中，UCLA Carmichael课题组研究发现，卒中后皮层与白质星形胶质细胞血管重塑能力分化显著：皮层星形胶质细胞可通过Lamc1相关程序驱动血管重塑、促进功能恢复，白质星形胶质细胞则表现出修复受限的特征。Neuron邀请施福东院士从神经发育、代谢和疾病角度，评价该项研究的理论意义和应用价值，同时就相关领域，从神经疾病治疗视角展开论述。

一、区域异质性的谱系与微环境基础

传统组织学将星形胶质细胞分为灰质原浆型与白质纤维型，但这种二元分类无法解释功能差异。近期的单细胞测序分析表明，星形胶质细胞的脑区差异与其发育背景、基因表达特征及局部微环境密切相关。不同于胚胎早期进入中枢的小胶质细胞，星形胶质细胞源于神经上皮细胞，经放射状胶质细胞分化形成，发育中逐步形成脑区特征，进而塑造出皮层、白质等区域细胞在基因调控、突触支持等方面的差异，且炎症条件下不同脑区细胞反应模式亦有不同。例如，皮层星型胶质细胞更侧重于突触功能支持和血管稳态调控，而白质星型胶质细胞则更易呈现前体样状态，在损伤环境中表现出较高的增殖倾向。在炎症条件下，不同脑区星型胶质细胞的反应模式亦存在明显差异。这些观察提示，星型胶质细胞并非功能单一的细胞群体，而是在发育与环境共同作用下形成的高度区域化细胞系统。

二、代谢特征在区域修复差异中的重要作用

代谢能力差异被认为是限制白质星形胶质细胞修复潜能和存在区域化差异的重要因素之一。已有研究显示，与灰质星形胶质细胞相比，白质星形胶质细胞基础代谢水平低，其NADH/NAD⁺氧化还原状态、ATP储备及相关酶活性均偏低，难以满足损伤后组织重建的高能量需求；同时，白质区域谷氨酸输入有限、GLT-1表达低，缺乏谷氨酸代谢对糖酵解的刺激。此外，星型胶质细胞的线粒体功能亦呈现明显的脑区差异，不同区域在动力学调控、钙稳态维持以及损伤应答等方面表现并不一致。这种代谢特征直接制约白质星形胶质细胞的修复进程，而代谢充足的皮层星形胶质细胞更易启动修复程序。综合这些特征可以推测，白质星型胶质细胞相对受限的代谢状态，可能直接制约其在卒中后参与血管生成、基底膜重塑和营养支持等修复过程；而代谢能力更为充足的皮层星型胶质细胞，则更有条件启动并维持持续的修复程序。

三、血管-免疫互作在区域性修复中的调控作用

星型胶质细胞是维持血脑屏障完整性和调控局部血流的核心细胞，其足突几乎包裹所有脑毛细血管，通过分泌乳酸和细胞外基质蛋白等调节内皮细胞能量供应、血管稳定性和再生。以脑卒中修复过程为例，皮层星型胶质细胞通过分泌基底膜成分来驱动血管重塑并促进功能恢复；而白质星型胶质细胞在这一过程中则表现出明显的修复受限。血管重塑过程中，血管的通透性和结构变化能够影响外周免疫细胞向脑组织的渗透，从而调节炎症反应的性质和走向。例如，修复相关的淋巴细胞渗入脑组织通常依赖于稳定的血管微环境，而星型胶质细胞通过调控基底膜结构和内皮细胞功能，能够间接引导免疫反应向修复方向转化。从整体来看，星型胶质细胞并非仅在单一层面参与卒中后的病理过程，而是在血管、代谢和免疫重建等多个环节中发挥协同调控作用，深刻影响损伤后脑组织环境的重塑。

四、星型胶质细胞调控作为治疗策略

在神经系统疾病的病程进展中，小胶质细胞通常表现出更为显著的时间动态性差异和反应异质性，其激活状态可在不同功能表型之间发生转换，因此较早成为治疗干预的研究重点。例如，Bruton 酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）能同时作用于B细胞和小胶质细胞。HERCULES试验是Tolebrutinib(托莱布替尼，BTKi)评估非复发型进展型多发性硬化患者残疾进展的全球多中心随机对照双盲试验，结果显示Tolebrutinib可使疾病进展得到减缓，受试者中神经退行性改变呈现缓解趋势（N Engl J Med 2025;392:1883–1892. PMID: 40202696）。该项研究为靶向胶质细胞治疗神经疾病提供了首个证据。

综上，胶质细胞并非静态的支持性细胞，而是可通过药物和信号通路进行调控的动态细胞群体（图1）。与小胶质细胞相比，星型胶质细胞在代谢耦联、血管稳态维持以及免疫调控等方面承担着更具结构性和整合性的功能，使其在组织重建和内源性神经修复等方面的治疗价值值得进一步探索。当前，开发靶向星型胶质细胞的临床治疗策略亦面临多方面挑战，包括不同脑区、不同病程阶段的星型胶质细胞的精准药物靶向、星型胶质细胞区域化表型/功能的精准示踪验证以及如何不干扰星型胶质细胞维持正常脑稳态功能的生理功能等。总体而言，干预小胶质细胞在多发性硬化中的初步成功经验不仅为脑卒中等神经疾病提供了可借鉴的途径，也提示我们，星型胶质细胞作为神经修复的关键环节，其治疗潜力值得被系统性挖掘。

图1. 星型胶质细胞从代谢、血管、免疫等角度调控以治疗神经系统疾病的潜在策略

作者介绍

施福东

施福东，欧洲科学院院士（MAE），天津医科大学总医院神经内科主任、北京天坛医院神经感染免疫科主任。精通多发性硬化及相关神经免疫疾病的诊断和治疗。在British Medical Journal, Science, Cell等发表文章258篇，H指数77。获得中外专利20余项并完成80%市场转化。目前任中华神经病学分会神经免疫学组主任委员、Science和Nature子刊Science Translational Medicine和Cell Death & Differentiation的Editorial Board Member。