初心信心恒心对话赫吉亚创始人、首席科学家崔坤元博士

随着递送系统与化学修饰技术的进步，小核酸药物已成了继化药、生物药之后的全球第三大药物类型，在应对复杂性疾病方面有着天然的优势。1月13日，中国生物制药宣布完成对小核酸药物公司赫吉亚的收购，作为今年第一笔本土医药并购诞生引发行业关注。这笔交易的背后，是创始人崔坤元博士二十余载的科研求索与初心坚守。今天，我们与这位低调的科学家进行了一次对话，听他讲述从科研初心到技术突破，再到携手中国生物制药的发展历程。

坚信小核酸一定会成药

Q：您最初是如何与小核酸药物结缘的？当时最大的挑战和动力是什么？是什么样的初心和坚持，让您创立了赫吉亚并为其注入了追求极致品质的基因？

2001年，小核酸（RNAi）被《Science》评为“世界十大科学进展”正式进入公众视野。而我在哈佛大学时，就已经使用反义寡核苷酸（ASO）技术来研究基因功能，所以当小干扰核酸（siRNA）技术一出现，我们就很自然地将其与ASO进行比较，发现它的基因抑制效率要高得多。这可以说是我与小核酸结缘的开端，也是我坚定看好这个方向的起点。

在最初siRNA的研发热潮中，大家简单地认为它分子小、易开发，但很快就遇到了挑战——如果没有一个高效、安全的递送系统，siRNA根本无法成药。热度随之迅速降温，许多大型药企选择退出。但一项革命性技术从发现到成药需要漫长的周期，正如首个单克隆抗体药物的诞生历经了25年。而我相信，小核酸药物一定可以带来下一代医疗奇迹。

热潮退去后，行业真正冷静下来。大家尝试用多肽、胆固醇等各种方式递送，我的判断是LNP（脂质纳米颗粒）技术可能会是“更优解”。于是，在美国组建了第一个团队，开发出LNP递送系统并筛选出针对乙肝病毒（HBV）的siRNA序列，在动物模型上取得了非常好的效果。这让我立刻想到了回国，因为乙肝在中国是高发疾病，存在巨大的未满足临床需求。

当时，国内小核酸领域远没有现在的热度，融资非常困难，但我们还是坚持了下来。在研发过程中，我始终认为，如果效果不能做到比现有或在研的更好，那就偏离了我们做药的初心。因此，只要市面上有阳性对照药物或进入临床的同类药物，我们的候选药物在临床前研究的数据就必须做到更优。我们会因为仅5%的活性差距就放弃一个项目，这或许让我们错过一些时间窗口，但我们没有因此去牺牲药物的质量。这种对科学的较真和对质量的坚持，一直是我们团队的核心文化。

Q：赫吉亚的核心竞争力在于领先的递送技术平台。这一平台是如何从最初聚焦肝脏的LNP技术，迭代演进为如今覆盖肝内/肝外多个组织、并能实现双靶点协同抑制的“全能型选手”？

从“做一个药”到“做一个平台”：我最初回国的想法很单纯，就是利用我们的LNP技术做一个乙肝药。因为乙肝难以治愈，我们认为siRNA有潜力实现功能性治愈。但随着我们递送平台技术的成熟，特别是MVIP平台的成功，我们立刻意识到它的巨大潜力远不止于此。肝脏是许多关键蛋白的合成工厂，涉及血脂、血压、代谢等多种生命活动。一个成熟的肝靶向递送平台，意味着我们拥有了一把可以解锁众多慢性病靶点的“万能钥匙”。公司的战略重心也因此从开发单一产品，转变为打造一个可重复、可扩展的技术平台。

从“肝内”到“肝外”的必然拓展：在MVIP取得临床验证并展现出全球领先的数据后，一个自然而然的问题就是：下一个器官是什么？小核酸药物的成功目前主要局限在肝脏，要真正释放其全部潜力，就必须走向肝外。这是一个行业大趋势，也是我们必须走的路。因此，我们前瞻性布局了针对神经、肺部、肾脏、脂肪等肝外组织的递送技术研发。这使得赫吉亚从演变为一个拥有多个肝内/肝外递送平台，覆盖心血管、代谢、神经等多个大慢病领域的全能选手。

从“单靶点”到“双靶点”的突破：针对由多靶点、多机制介导的复杂疾病，我们开发了DDP双靶点递送平台，以达到“1+1≥2”的协同效应。但如果只是简单的把两个siRNA分子连在一起，总有一个分子的活性或持续时间变差。为了解决这个难题，我们的团队尝试了无数种方案：两个siRNA分子是头对头连接还是尾对尾？是串联还是并联？递送载体应该连接在哪个分子的哪条链上？连接臂的长度、柔韧性如何优化？正是通过这样反复、精细的化学结构改造，我们才最终实现了两个靶点均衡、长效的抑制效果，这是我们目前非常自豪的一项技术突破，也解决了行业内的一个普遍痛点。

在对的时间，遇到对的伙伴

Q：在保持技术领先、管线持续推进的情况下，赫吉亚仍选择在当前阶段接受并购。站在创始人和科学家的角度，是什么核心考量让您判断“现在”是一个合适的时机，并最终选择与中国生物制药携手同行？

这确实是一个深思熟虑的决定。在与中国生物制药洽谈的过程中，也有很多投资人劝我再等等，独立上市或许是更多Biotech的选择。但对我而言，创办公司的最终目的是什么？是尽快地把产品做出来，让技术发挥真正的价值。

创新药物的研发，尤其是平台型公司的多管线推进，是一个极其“烧钱”的过程。随着管线从临床前走向临床，从一个项目扩展到多个项目，对资金、人才和团队规模的需求是指数级增长的。如果因为资源不足而拖慢了开发速度，我们很可能错失最佳的市场窗口。与一个强大的产业伙伴结合，可以极大地加速我们的管线开发。

其次，是关于“专注”的考量。再好的技术平台，也需要一个强大的产业体系来承载，才能最终转化为临床价值。如果选择独立上市，我们将不得不花费大量精力去维护投资者关系，以及独立搭建临床和商业化团队。选择与中国生物制药合作，我自己和研发团队则可以更专注于我们最擅长的事情——技术创新和早期药物发现。这能让我们跑得更快，也更稳。

最后，也是最核心的，是对合作伙伴的选择。选择中国生物制药，源于长期交流中建立的“相互理解和信任”。我看到，这是一家真正看重创新、并且组织架构非常敏捷高效的公司，这对赫吉亚来说，可以快速适应并融入这个平台。管理层则年轻、有抱负，具备将中国创新推向全球市场的视野和实力。将赫吉亚放在这样一个能让其技术价值最大化的新起点上，是我们共同的愿景。

Q：并入中国生物制药的集团化创新体系后，您如何规划赫吉亚未来的角色定位与发展路径？围绕小核酸这一核心技术资产，您认为短期和长期的协同效应将如何体现？

加入中国生物制药后，赫吉亚将定位为集团内部专注小核酸药物早期研发和技术创新的孵化器。短期内，我们将充分利用集团成熟的临床开发、生产和注册体系，来加速我们现有管线的推进。为了进一步持续巩固和扩大技术优势，我们计划根据不同靶向器官成立专门的载体开发小组，并强化siRNA序列筛选能力，从而缩短新药发现的周期。

通过收购赫吉亚，中国生物制药成功将siRNA技术纳入其十大核心技术平台，实现了在小分子、生物药和核酸药物三大前沿领域的全面布局。我们双方的结合，不仅能为中国患者带来更多全球领先的创新药，更有机会代表中国在全球医药创新的舞台上占据重要一席。我始终认为，中国的医药产业最终要走向国际，需要打开全球市场、拥有自己的国际化通路，License-out只是当下一个选择。

针对小核酸这个领域，它的应用远未触及天花板。随着更多靶点和递送机制将被发现，下一个突破点很可能会是神经领域。攻克血脑屏障，将siRNA药物应用于帕金森、阿尔茨海默症等重大疾病，将是极具价值的方向。我们目前也正在此领域布局，并有信心在中国生物制药这个更广阔的平台上，攻克更多的技术难关。