【学术前沿】余学锋教授：激动GCG靶点，“燃烧”肝脏脂肪

信达生物

2025/01/07

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转载自：医学界内分泌频道

胰高血糖素（glucagon，GCG）作为一种经典的“分解代谢”激素，其发现至今已有100年的历史。GCG协同胰高糖素样肽-1（GLP-1）开发的双靶点、多靶点激动剂现已成为针对糖尿病、肥胖等代谢疾病治疗的重要方向。GCG受体激动在GLP-1受体激动抑制食欲的基础上，促进脂肪代谢、增加能量消耗，达到减重、降糖的双重获益。同时，GCG受体主要在肝脏表达，激活GCG受体能够抑制肝脏脂肪合成、促进脂肪酸β氧化从而燃烧肝脏脂肪，带来肝脏保护的多重受益。

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

余学锋教授：

肝脏是机体脂质代谢的核心器官，承担了脂质的摄取与处理功能。肝脏中的脂质有2个来源3个去路。

来源：肝脏中脂质的第一个来源是游离脂肪酸的摄入，摄入食物后肠道产生的乳糜微粒以及储存在脂肪组织中甘油三酯（Triglyceride，TG）分解形成的游离脂肪酸释放到血液中输送到肝脏。脂质的第二个主要来源从头脂肪生成（De novo lipogenesis，DNL）是肝细胞将食物中的碳水化合物分解产生的葡萄糖和果糖转化为脂肪酸的过程。

去路：进入肝脏的脂质一部分被运输到线粒体中进行脂肪酸的β氧化，为机体提供能量，这是肝脏脂肪消耗的主要形式。肝脏脂质还可以再酯化形成甘油三酯，以脂滴的形式储存在肝细胞中。这些再酯化形成的甘油三酯少量被组装形成极低密度脂蛋白（VLDL）运输到肝脏外的血液中，剩余的脂质还累积在肝脏中。

当肝脏对脂质的氧化与输出不足以消耗掉肝脏中累积的脂质就会导致肝脏脂肪变性，从而引起脂肪肝，腹型肥胖等一些列的代谢性疾病（图1）。

图1 肝脏脂肪代谢示意图^[1]

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

余学锋教授：

GCG由胰腺中的胰岛α细胞分泌，在体内主要与胰岛素共同作用起到稳定血糖的作用。GCG受体主要在肝脏表达，在肝脏中发挥重要作用调节三大营养物质代谢，减少肝脏脂肪，提高肝细胞存活率。当血糖下降时，胰高血糖素会从胰腺α细胞释放到肝门静脉，从而迅速到达肝细胞与GCG受体结合、刺激腺苷酸环化酶-cAMP系统以及随后激活蛋白激酶A通路来刺激糖原分解和糖异生并刺激内源性葡萄糖生成^[2]。此外，GCG受体的激活能够通过多重机制协同作用燃烧肝脏脂肪，包括抑制脏脂肪生成，促进脂肪酸氧化，增加糖异生，改善炎症、纤维化等多个方面减少肝脏脂肪含量。

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

余学锋教授：

刚刚我们也提到GCG受体激动带来的燃脂作用是多方面的，它既能够抑制脂肪合成，又能够促进脂肪分解，双管齐下，调节脂肪代谢，具体来讲：

（1）GCG受体激活抑制脂肪从头合成，增强脂质耐受性。

GCG受体激活介导PKA和AMPK信号，使得脂质合成途径中的关键酶乙酰辅酶a羧化酶-1和2（ACC1和ACC2）被磷酸化从而抑制其活性，能直接抑制肝内从头脂肪合成。GCG受体激活还能够抑制二甘油酯酰基转移酶DGAT和HMG-CoA还原酶，抑制甘油三酯合成并降低循环中的胆固醇水平^[3]。有研究表明，静脉输注GCG可通过增加脂蛋白脂肪酶（LPL）活性加速TG从血浆中清除从而在数分钟内降低血浆TG浓度^[4]。

（2）GCG受体激活通过刺激脂肪分解和脂肪酸β-氧化来减少肝脏内脂质的累积。

研究表明，GCG受体激活后，磷脂酶A和酰基转移酶1（Plaat1）的表达增加，非酰化脂肪酸输出显著增加，这些都表明GCG受体激活导致肝脏脂质分解代谢增加^[5]。线粒体是肝细胞重要的细胞器，是肝脏中脂肪酸β氧化的场所。GCG受体激活能促进脂肪酸进入线粒体，促进脂肪β-氧化功能。同时，GCG能够增强线粒体功能从而刺激肝线粒体脂肪酸β-氧化，逆转肝脏脂肪变性。此外，GCG激活上调线粒体生物合成调节剂PGC-1α基因表达，能够加快线粒体合成，增强线粒体氧化呼吸功能^[5]。综上，GCG受体激活通过多种作用机制协同作用，减少肝脏脂肪。

（3）GCG激活影响多种代谢途径，减少肝脏脂肪。

肝细胞中GCG受体激活刺激成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌增加，FGF21能够通过多种途径包括抑制脂肪生成基因的表达，增加脂肪酸的线粒体β氧化减少肝脏脂肪。此外，FGF21显著降低肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和损伤肝细胞促纤维化因子的表达和分泌^[6]。GCG受体激活还能够通过肝脏法尼醇X受体（FXR）路径增加能量消耗。在肝细胞中，FXR激活会抑制固醇调节元件因子结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达，抑制从头脂肪生成外，FXR激活还会诱导过氧化物酶体增殖激活受体（PPARα）及其靶基因的表达以促进游离脂肪酸（FFA）氧化，故FXR激活通过抑制从头脂肪生成和促进脂质氧化和清除来减少肝脏脂肪变性^[7]。

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

余学锋教授：

GCG受体激活还能减少肝脏炎症和纤维化，提高肝细胞存活率。

研究表明，在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的肥胖（ob）/ob小鼠模型中，与GLP-1受体激动剂相比，GCG/GLP-1双受体激动剂进一步减轻了肝纤维化和炎症。GCG/GLP-1双受体激动剂降低了血浆丙氨酸氨基转移酶（ALT）、肝脏α-平滑肌肌动蛋白、肝脏羟脯氨酸含量，免疫细胞浸润标志物CD68及纤维化评分，使用GCG/GLP-1双受体激动剂后，肝脏纤维化和炎症相关基因的转录水平显著下降，且下降幅度优于单GLP-1受体激动剂^[7]。

此外，在中华医学会第二十一次内分泌学学术会议（2024 CSE）上有报道公布，在胆碱缺乏的高脂肪饮食（CDHFD）建立的NASH小鼠模型中，使用GCG/GLP-1双受体激动剂玛仕度肽治疗4周，小鼠肝脏功能、肝脏脂肪变性、炎症及纤维化均得到显著改善。与NASH模型组相比，使用玛仕度肽后，小鼠肝体重比，肝脏TG，及ALT，天冬氨酸氨基转移酶（AST）均显著降低。同时HE和天狼星红染色结果显示玛仕度肽可显著改善肝脏脂肪变性，炎症反应及纤维化程度且小鼠肝脏中炎症基因与纤维化基因表达降低。

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

余学锋教授：

GCG作为一种经典的激素，其发现已经有100年的历史，GCG成药之路几经波折，从最初的拮抗剂，到如今GCG的双靶点、多靶点激动剂已成为糖尿病和肥胖等代谢领域药物开发的重要方向。

其中，玛仕度肽是全球研发推进最快的GCG/GLP-1单分子双受体激动剂。玛仕度肽是在人体天然激素——胃泌酸调节素（Oxyntomodulin，OXM）的基础上改造而成的，OXM本身生理性的结合并同时激活GCG受体和GLP-1受体（天然GCG和GLP-1靶点），协同作用发挥调节血糖稳态，保护β细胞功能，促进能量消耗和脂肪分解等重要作用。玛仕度肽在OXM氨基酸序列的基础上进行了改造，优化了GCG和GLP-1的激动比例，满足减重、降糖双重获益；并延长药物半衰期至10天，满足每周一次的给药方式，为减重治疗带来新的选择。玛仕度肽有望2025年在华上市，获批减重和降糖双重适应症。

DREAMS-2主要研究者，北京医院国家老年医学中心郭立新教授：

余学锋教授：

GLORY-1是玛仕度肽在中国超重肥胖（不合并糖尿病）患者中的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究。该研究纳入610名体重指数（BMI）≥28kg/m²，或BMI≥24kg/m²且至少有一种体重相关合并症的中国成年患者。研究结果显示，4mg和6mg玛仕度肽治疗48周体重较基线下降达12%和15%。GLORY-1的探索性研究分析了玛仕度肽对中国超重/肥胖患者肝脏脂肪变性的影响，研究者使用核磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）分析了62名基线肝脏脂肪含量（LFC）≥5%的超重/肥胖且不合并糖尿病的中国成人受试者。结果显示：相较于安慰剂组，玛仕度肽4mg、6mg治疗48周，呈剂量依赖的显著减少超重或肥胖受试者的LFC达60-80%；治疗48周，玛仕度肽组的LFC正常化（LFC<5%）受试者的比例达76.0%（4mg）和77.3%（6mg）。且玛仕度肽组肝酶（ALT、AST、GGT）水平较安慰剂组明显下降^[8]。

专家简介

余学锋教授

华中科技大学同济医学院附属同济医院内分泌科主任
内科学教授、主任医师、博士生导师
中华医学会内分泌分会常务委员
中华预防医学会健康生活方式与社区卫生专业委员会副主任委员
中国医师协会内分泌代谢分会常务委员
湖北省内分泌学会主任委员
中华医学会内分泌分会神经与内分泌学组组长
《内科急危重症杂志》副主编、《药品评价》常务编委；《临床内科杂志》、《中华糖尿病杂志》、《中国糖尿病杂志》、《中华老年多器官疾病杂志》、《华科大学报》英文版、《中国医学论坛报社》内分泌专家委员会及《糖尿病天地》编委