附属北京佑安医院/北京肝病研究所李兵辉教授团队报道细胞维持还原应激/能量应激代谢平衡的新机制

2025年1月2日，首都医科大学附属北京佑安医院/北京肝病研究所李兵辉教授团队在《Nature Cell Biology》发表了题为AMPK-regulated glycerol excretion maintains metabolic crosstalk between reductive and energetic stress的研究文章。该研究揭示了乏氧诱导下NADH堆积对甘油合成与分泌的显著促进作用，而甘油的分泌能够持续消耗NADH，从而缓解肿瘤细胞中的还原应激及其带来的生长抑制。与此同时，过量的甘油分泌又可以导致葡萄糖的浪费以及ATP的消耗，引发能量应激，进而激活AMPK限制甘油的合成与分泌。因此，甘油的合成与分泌可以维持细胞内还原应激与能量应激的相对平衡。首都医科大学附属北京佑安医院/北京肝病研究所博士后翟雪炜和阳荣辉为论文的共同第一作者，李兵辉教授为通讯作者。

肿瘤细胞通常处于乏氧环境中，乏氧迫使这些细胞进行代谢重编程，以维持其无限增殖并避免因NADH堆积（即还原应激）引起的细胞死亡。在早期的研究中，李兵辉课题组总结了细胞代谢重编程的规律，提出代谢反应中的底物与产物的电子势能决定了代谢重编程的走向（J Exp Med, PMID: 31961917）。根据他们的理论模型预测，肿瘤细胞可能通过由葡萄糖衍生的甘油合成与分泌途径进行代谢重编程，而这一过程可能在乏氧条件下对肿瘤细胞的增殖起到关键作用，但其具体的调控机制和生理功能仍不明确。

李兵辉教授团队长期专注于肿瘤代谢和带谢谢性脂肪肝的研究。通过代谢组学和质谱分析，研究发现，乏氧环境下肿瘤细胞中由葡萄糖来源的甘油的生物合成和分泌显著增加。进一步的机制研究表明，乏氧通过诱导NADH堆积和促进葡萄糖摄取，增强甘油的合成与分泌，并有效缓解还原应激。然而，这一过程也导致葡萄糖资源的浪费，并增加了ATP消耗的风险，从而提高了能量耗竭的可能性。为了防止过度的ATP损失，肿瘤细胞通过AMPK介导的ALDOB磷酸化调节甘油合成，平衡还原应激和能量应激，从而帮助肿瘤细胞在乏氧环境中生存。此外，研究还发现，乏氧或呼吸链抑制能够诱导NADH堆积，而NADH的还原压力则会引发广泛的代谢重编程，这一过程中能量的消耗导致能量应激的发生。

该项研究揭示了还原应激与能量应激之间的代谢联系，为深入理解肿瘤代谢及寻找潜在的治疗方法提供了新的视角。

本研究受国家自然科学基金杰出青年基金（(82325038）、重点项目（82030093）和国家资助博士后研究人员计划B档（GZB20230454）的资助。