附属北京天坛医院王伊龙教授团队发文：国内首个SOD1相关渐冻症siRNA药物临床前和首次人体临床数据

近日，首都医科大学附属北京天坛医院王伊龙教授团队和中美瑞康核酸技术（南通）研究院有限公司李龙承教授团队在《Nature Medicine》在线发表题为“Oligonucleotide-siRNA conjugate for SOD1 amyotrophic lateral sclerosis: a phase 1 trial”的研究论文。该论文通过临床前动物实验及首次人体（First-in-human）临床试验，系统评估了RAG-17的稳定性、靶标特异性、药代动力学、药效动力学及其在SOD1-ALS患者中的安全性、耐受性和初步疗效。附属北京天坛医院陈玮琪、江凌玲和中美瑞康段春玲、강무림为共同第一作者，附属北京天坛医院王伊龙教授（末位通讯）和中美瑞康李龙承教授为共同通讯作者。

肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种致死性神经退行性疾病，其中SOD1基因功能获得性突变是重要致病原因之一。该类患者病情进展迅速，传统治疗手段极为有限。目前国际上虽有tofersen获批，但国内患者的药物可及性、经济负担及人种差异等问题仍有待解决。近年来，RNA干扰技术为沉默致病基因提供了新策略，然而高效穿透血脑屏障并实现精准靶向仍是一大障碍，如何提高中枢递送效率是临床转化的重要课题。为此，国内团队自主设计并开发了RAG-17，一种采用新型辅助寡核苷酸偶联递送平台的siRNA，能够高效进入中枢神经系统，精准沉默SOD1基因。

该研究临床前实验表明RAG-17显著延缓了SOD1G93A ALS模型啮齿动物中疾病进展、保护了运动功能并延长了生存期。在食蟹猴中，鞘内注射RAG-17同样实现了剂量依赖性和持久的中枢神经系统SOD1基因沉默效果。

首次人体临床试验共纳入6例中国患者，分为两个队列：队列 1（n=3）接受初始 60 mg 剂量（共 7 次给药），队列 2（n=3）接受初始 90 mg 剂量（共 6 次给药）。剂量以 30 mg 递增，直至维持剂量 150 mg（n=5）或 180 mg（n=1）。主要安全性终点评估显示，RAG-17具有可接受的安全性和耐受性。治疗中出现的不良事件发生率为33%（2/6），均为轻至中度，包括肌肉震颤（2例）和丙氨酸氨基转移酶升高（1例），所有不良事件均已缓解。未报告严重不良事件。关键次要终点方面，与基线相比，第210/240天脑脊液SOD1蛋白水平降低56~69%，血浆神经丝轻链水平降低52~62%。至研究结束时，无一例患者需要有创机械通气或死亡。总的来说，这些结果提示RAG-17 治疗展现出良好的安全性和客观疗效，支持RAG-17用于SOD1-ALS的持续临床评估。

上述工作为在RAG-17靶向治疗SOD1-ALS的安全性、耐受性及初步疗效提供了临床证据。作为首个国产siRNA药物，填补了国内在该领域的空白，为更多中国ALS患者提供了切实可行的治疗希望，也为其他诸多中枢神经系统疾病的RNA药物国产化开发奠定了坚实基础。

该研究得到国家自然科学基金杰出青年科学基金项目（82425101）、北京学者（No.120）、北京市科技新星（20230484245）、国家科技重大专项(2023ZD0504800、2023ZD0504801, 2023ZD0504802, 2023ZD0504803, 2023ZD0504804）、ALS横向（HX-A-2023004）等项目资助。

王伊龙，主任医师，教授，博士生导师。首都医科大学附属北京天坛医院常务副院长、神经病学中心首席科学家，国家神经疾病医学中心副主任，天坛罕见神经疾病临床与转化中心主任。国家青年科学基金（A类）及首批延续资助获得者，北京学者，第三届新基石研究员。兼任中华医学会神经病学分会副主任委员，国家卫生健康委百万减残工程专家委员会副主任委员，中国卒中学会青年工作委员会执行理事长。长期致力于脑小血管病与中枢淋巴循环系统、神经系统罕见病的临床及转化研究。相关成果以通讯作者发表于《The Lancet》《N Engl J Med》《JAMA》《BMJ》《Cell》等权威期刊，研发2类新药2项、1.1类新药1项、3类医疗器械2项。以第一完成人获得教育部科学研究优秀成果奖特等奖。