【ChiCTR2600116135】奥希替尼联合卡匹色替在奥希替尼一线单药治疗或联合化疗后出现进展且携带PIK3CA/AKT1/PTEN改变的EGFRm晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性：一项首次人体的 Ib/IIa期研究（PRECISION）

ChiCTR2600116135

尚未开始

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2026-01-06

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晚期非小细胞肺癌

奥希替尼联合卡匹色替在奥希替尼一线单药治疗或联合化疗后出现进展且携带PIK3CA/AKT1/PTEN改变的EGFRm晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性：一项首次人体的 Ib/IIa期研究（PRECISION）

奥希替尼联合卡匹色替在奥希替尼一线单药治疗或联合化疗后出现进展且携带PIK3CA/AKT1/PTEN改变的EGFRm晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性和有效性：一项首次人体的 Ib/IIa期研究（PRECISION）

A部分 主要目的： 考察奥希替尼与卡匹色替联合治疗的安全性和耐受性； 确定奥希替尼与卡匹色替联合治疗的RCD。 次要目的： 评估奥希替尼联合卡匹色替治疗的初步有效性 B部分： 主要目的： 评估奥希替尼联合卡匹色替治疗的有效性 次要目的： 进一步评估奥希替尼联合卡匹色替治疗的有效性 评估奥希替尼联合卡匹色替治疗的安全性和耐受性 探索性目的： A 部分和 B 部分 评估奥希替尼一线治疗（单药治疗或联合化 疗）后参与者中 PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的发生率 探索奥希替尼联合卡匹色替治疗在 PIK3CA 改变、AKT1 改变、PTEN 改变和其他共变异 （KRAS、RB1）亚组中的有效性 探索奥希替尼+卡匹色替联合治疗期间 ctDNA PIK3CA/AKT1/PTEN 改变的动态变化与有效性之间的相关性

非随机对照试验

Ⅰ期+Ⅱ期

无

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阿斯利康投资（中国）有限公司

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41;3

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2025-10-07

2029-05-09

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知情同意 1. 在进行任何强制性和非强制性研究特定程序、采样和分析之前，提供已签名并注明日期的书面知情同意书（ICF） 年龄 2. 签署 ICF 时年龄≥18 岁的男性或女性。参与者类型和疾病特征 3. 经组织学或细胞学证实的非鳞状局部晚期或转移性 NSCLC 且不适合根治性治疗。 4. 在一线 EGFR-TKI 治疗前证实携带 EGFR 敏感突变（外显子 19 缺失，L858R 突变）。 5. 在奥希替尼单药治疗或奥希替尼联合化疗一线治疗期间记录到影像学进展： • 对于在辅助治疗背景下接受奥希替尼治疗的参与者，如果在末次给药后<6 个月发生疾病进展，则参与者可入组研究。 • 参与者必须为未在转移背景下接受过免疫治疗（即程序性细胞死亡蛋白1[PD-1]抑制剂、程序性细胞死亡蛋白 1 配体 1[PD-L1]抑制剂、细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 抑制剂）的患者。 • 既往接受过新辅助或辅助免疫治疗是可接受的，但前提是在确诊转移性/复发性疾病前已完成治疗达 6 个月以上。 6. 强制要求提供 PIK3CA 突变和/或 AKT1 突变和/或 PTEN 功能丧失（LOF）改变检测所需的 FFPE 肿瘤组织样本，并符合以下要求： • 在既往奥希替尼单药治疗或奥希替尼联合化疗一线治疗出现进展后采集。 • 标本符合中心实验室手册和诊断检测手册中规定的要求。 • 携带 PIK3CA 和/或 AKT1 和/或 PTEN 改变（由申办方指定的中心实验室使用既往奥希替尼治疗出现疾病进展后采集的肿瘤标本通过 NGS 检测来确定）。 7. 至少存在一处既往未接受过放疗、筛选期间未接受过活检、基线时可通过 CT 或 MRI 准确测量到最长直径≥10 mm（淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm）且适合准确重复测量的病灶。如果仅存在一处可测量病灶，且基线肿瘤评估扫描是在采集筛选肿瘤样本后至少 14 天进行的，则可使用该扫描结果。 8. 骨髓储备和器官功能正常，具体如下： • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L； • 血小板计数≥100×109/L； • 血红蛋白（Hb）≥90 g/L； • 总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN），或如果存在经证实的Gilbert 综合征（非结合型高胆红素血症）或肝脏转移，则总胆红素≤3×ULN； • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（如果存在肝脏转移，则≤5×ULN）； • 血清肌酐≤1.5 ULN 或肌酐清除率（CCr）≥50 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 公式测量或计算）；仅当肌酐＞1.5×ULN 时，才需要确认肌酐清除率。 9. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1。 10. 乙型肝炎病毒（HBV）参与者仅在符合以下所有标准时才有资格入选： • 证明无丙型肝炎病毒（HCV）合并感染或无 HCV 合并感染病史。 • 证明无人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 • 活动性 HBV 感染参与者如果符合以下条件，则有资格参加研究： - 在研究治疗前接受至少 6 周的抗病毒治疗，HBV DNA 被抑制至＜100 IU/mL， 转氨酶水平低于正常值上限（ULN）。  已消退或慢性 HBV 感染的参与者如果符合以下条件，则有资格参加研究： - 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性，乙型肝炎核心抗体[抗 HBc IgG 或总抗 HBcAb]阳性。此外，应将患者转诊至当地肝病专家处，并根据当地指南进行治疗。 或 - HBsAg 阳性但持续 6 个月以上转氨酶水平低于 ULN 且 HBV DNA 水平<100 IU/mL 或低于当地检测试剂盒的检测限（即，处于非活动性携带者状态）。此外，患者必须在研究治疗前接受 2-4 周的抗病毒预防治疗。参见第 3.4 节。 HIV 患者仅在符合以下所有标准时才有资格入选：  证明无 HBV/HCV 共感染。  6 个月内检测不到病毒 RNA 载量。  CD4+计数>350 个细胞/μL。  过去 12 个月内无 AIDS 定义的机会性感染史。稳定接受相同的抗 HIV 药物治疗至少 4 周。 11. 能够吞咽口服药物且不呕吐。 12. 愿意并能够遵守研究和随访程序。生殖方面 13. 有生育能力的女性必须使用高效避孕措施，并且在开始给药前妊娠试验结果必须为阴性，或者在筛选时必须满足以下标准之一以证明无生育能力： • 绝经后，定义为年龄≥50 岁并在停用所有外源性激素治疗后闭经至少达12 个月。 • 对于 50 岁以下女性，如果停用外源性激素治疗后闭经达 12 个月及以上，并且， LH 和 FSH 水平在研究机构的绝经后检测值范围内，则认为处于绝经后。 • 已行子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术等不可逆的绝育手术，但不包括输卵管结扎术。 更多信息见附录 C（有生育能力女性的定义和可接受的避孕方法）。 14. 男性参与者必须同意采取屏障避孕法（见第 3.4 节“生活方式考虑”）。；

疾病 1. 将排除同时存在可治疗的其它驱动基因突变（如 MET 扩增）且当地已批准对应靶向治疗药物的患者。 2. 既往有间质性肺疾病（ILD）、药物诱导的 ILD、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史， 或存在任何临床活动性 ILD 证据。 3. 葡萄糖代谢的临床显著异常，定义为如下任何一种情况： • 空腹血糖≥ 7.0 mmol/L （ 126 mg/dL ） 或摄入葡萄糖溶液后2 小时血糖≥ 11.1 mmol/L（200 mg/dL）。 • 筛选时HbA1c≥8.0%（63.9 mmol/mol）。 注：对于任何有血糖控制受损或胰岛素抵抗证据的患者，请参见卡匹色替毒性管理指南。 4. 存在任何重度或未受控制的全身性疾病证据，包括未受控制的高血压和活动性出血体质，研究者认为这些疾病会使患者不愿意参加本试验或可能不利于方案依从性，或有活动性感染（ 例如接受感染治疗的患者）， 包括丙型肝炎和人类免疫缺陷病毒 （HIV），或未受控制的活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染，或活动性结核病感染 （临床评价可能包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，或根据当地实践进行的结核病检测）。无需进行慢性疾病筛查。 5. 脊髓压迫、软脑膜转移或脑转移，除非在研究干预开始前至少 4 周内无症状、病情稳定且不需要类固醇治疗。 6. 符合下列任一心脏标准： • 使用筛选门诊心电图（ECG）机推导的QTc值，根据三次ECG检查获得的平均静息修正的QTc＞470 msec。 • 存在与其他药物相关且需要停药的QT延长病史。 • 静息ECG的任何有临床意义的心律、传导、形态异常，例如完全左束支传导阻滞、三度传导阻滞和二度传导阻滞。 • 有症状或需要治疗的心律失常（如多发性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速）（不良事件通用术语标准[CTCAE]3级）、接受治疗后仍有症状或不受控制的房颤，或无症状持续性室性心动过速的重大病史。经药物控制的房颤或经起搏器控制的心律失常患者，经研究者判断（建议咨询心脏科医生）后可允许参与本研究。 • 患者存在任何会增加QTc延长风险或心律失常事件风险的因素，如电解质异常， 包括： - 低钾血症|* ≥ CTCAE 2级 心力衰竭、先天性长QT综合征、有长QT综合征家族史，或40岁以下一级亲属不明原因猝死，或任何已知可延长QT间期并引起尖端扭转性室性心动过速的合并用药。 * 应在首次给药前记录电解质异常的纠正措施 • 在过去6个月内接受过如下任何手术或出现过如下任何状况：冠状动脉搭桥移植术、血管成形术、血管支架植入术、心肌梗死、心绞痛、纽约心脏病协会 （NYHA）2级充血性心力衰竭。 7. 存在其他原发性恶性肿瘤病史，但不包括试验用药品（IP）首次给药前≥2 年接受过根治性治疗的恶性肿瘤，无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。例外情况包括充分切除的非黑色素瘤皮肤癌和已治愈的原位疾病。 8. 在开始研究治疗时，既往治疗相关的毒性未恢复至≤CTCAE 1 级，脱发和 2 级既往铂类治疗相关神经病变除外。可能会入组研究者认为预期不会因研究干预而加重的不可逆毒性（例如：听力损失）的参与者。 9. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂或既往接受过大型肠道切除术， 导致 IP 无法充分吸收、分布、代谢或排泄。 10. 存在任何其他疾病、体格检查异常结果或临床实验室检查异常结果且根据研究者的判断，可合理怀疑某种疾病或身体状况导致参与者禁忌使用试验用药品、可能影响结果解读、使患者面临较高的治疗并发症风险或干扰获得知情同意。 既往/合并治疗 11. 既往接受过或目前正在接受除奥希替尼以外的第三代 EGFR-TKI 治疗。 12. 既往或当前接受过任何 PI3K/AKT 通路抑制剂治疗，包括但不限于：卡匹色替或其他 AKT 抑制剂、PI3K 抑制剂或靶向该通路关键节点的药物（例如 PTEN 调节疗法）。 13. 同时使用用于治疗或预防任何类型癌症的草药或天然产品。 14. 在开始研究干预前≤28 天接受过宽野放疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）， 或在开始研究干预前≤14 天接受过姑息性限野放疗，或尚未从此类治疗的副作用中恢复。 15. 在研究干预药物首次给药前 4 周内进行过大手术或发生过重大外伤性损伤，或预期需要在研究期间进行大手术。允许建立血管通路、经纵隔镜检查进行活检或经电视胸腔镜手术（VATS）进行活检等操作。 16. 全身治疗：既往使用过方案规定以外的任何抗癌药物（例如：促黄体生成素释放激素 [LHRH]激动剂等激素疗法）且入组前未经历适当的洗脱期，例如，在小分子抗癌药物末次给药后未满 3 个半衰期或任何抗体抗癌药物末次给药后未满 4 周。 17. 参与者目前正在接受（或在接受研究治疗首次给药前无法停用）已知为 CYP3A4 强效诱导剂（至少 3 周前）、CYP3A4 中效诱导剂（至少 2 周前）或 CYP3A4 强效抑制剂 （至少 2 周前）的药物或草药补充剂（附录 B）。所有参与者必须尽量避免合并使用任何已知对 CYP3A4 具有诱导或抑制作用的药物、草药补充剂和/或摄入具有此作用的食物。任何可能干扰奥希替尼安全性和有效性的合并用药（根据奥希替尼的处方信息和当地临床指南）。 既往/同期临床研究经历 18. 在研究干预药物首次给药前 4 周内参与另一项研究干预药物或试验用医疗器械的临床研究或同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究， 或参与者处于干预性研究的随访期。 其他排除情况 19. 对卡匹色替或奥希替尼的活性或非活性辅料或具有相似化学结构或类别的药物有超敏反应史。 20. 目前处于妊娠期（经妊娠试验阳性确认）或哺乳期或计划妊娠的女性参与者。 21. 参与本研究设计和/或实施的人员（适用于研究人员和/或研究中心的工作人员）。 22. 研究者判断认为不太可能遵循研究程序、限制和要求的参与者不得参与本研究。；

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