GLP-1类似物的非临床药理与药效研究

昭衍JOINN

2025/09/19

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GLP-1 糖尿病肥胖超重替尔泊肽

糖尿病是一种以高血糖为主要特征的常见慢性代谢性疾病，其发病率逐年上升，已成为全球重要的公共健康问题。糖尿病及其并发症不仅严重影响患者生活质量，也带来沉重的社会和经济负担。美国糖尿病协会（ADA）与欧洲糖尿病研究协会（EASD）最新发布的共识强调，体重管理是2型糖尿病（T2DM）治疗的关键组成部分。与此同时，超重和肥胖本身也逐渐成为我国突出的公共卫生挑战，并且是高血压、血脂异常等疾病的重要危险因素。因此，积极开展对超重与肥胖的干预具有重要意义。

近年来，GLP-1受体激动剂（GLP-1R agonists）逐渐成为糖尿病和减重药物研发的重点。现有研发方向包括：

单靶点药物：主要作用于GLP-1R；

双靶点药物：通常同时作用于GLP-1R和GCGR或GIPR；

三靶点药物：联合GLP-1R、GCGR及GIPR。

此外，新的分子靶点也在持续探索之中。随着GLP-1R相关药物研发的不断推进，临床前药理与药效研究需求显著增长。本文将从体外与体内两个方面，简要介绍我公司在GLP-1类似物研究方面的技术平台与服务能力。

体外药理学研究

GLP-1类似物的临床前体外研究主要包括：

药物与靶点的结合亲和力；

药物作用后的功能活性与机制探索；

药物非临床安全性评价动物种属选择研究。

在实验模型方面，基于HEK293T细胞构建的高表达GLP-1R或GCGR细胞系被广泛使用。昭衍新药目前已建立了人、猴、小鼠、大鼠、犬、兔等多物种的HEK293/GLP-1R和HEK293/GCGR细胞系，可支持多种体外实验：

cAMP水平检测

不同浓度药物与细胞孵育后，通过TR-FRET检测cAMP表达（图1,2）

图1. 不同种属HEK293/GLP-1R细胞与不同浓度GLP-1肽

孵育后TR-FRET检测cAMP的表达

图2. 不同种属HEK293/GCGR细胞与不同浓度GCG肽

孵育后TR-FRET检测cAMP的表达

荧光素酶报告基因检测实验

检测药物作用下信号通路的激活情况（图3,4）

图3. 不同浓度利拉鲁肽与人HEK293/GLP1R/CRE-Luci细胞

孵育6h后光信号的表达情况。其中A为检测最小值；

B为图形中点斜率；C为EC50值；D为检测最大值。

图4. 不同浓度司美格鲁肽与人HEK293/GLP1R/CRE-Luci细胞

孵育6h后光信号的表达情况。其中A为检测最小值；

B为图形中点斜率；C为EC50值；D为检测最大值。

竞争性结合实验

利用放射性标记配体（如¹²⁵I-GLP-1）评估药物与受体的结合能力（图5,6 ）

图5. 不同浓度供试品及0.5 nM¹²⁵I-GLP-1与

人HEK293/GLP1R细胞共孵育后竞争性

结合受体实验。四参数拟合图。

纵坐标CPM表示放射性强度。

图6. 不同浓度供试品及0.5 nM¹²⁵I-GLP-1与

猴HEK293/GLP1R细胞共孵育后竞争性

结合受体实验。四参数拟合图。

纵坐标CPM表示放射性强度。

通过这些体外方法能够系统评价药物的活性、效能和与靶点的相互作用特征。

体内药效学研究

GLP-1受体激动剂的体内药效常依赖于多种动物模型,主要包括如下模型：

糖尿病模型：db/db小鼠、KKAy小鼠、ZDF大鼠；

肥胖模型：DIO小鼠、ob/ob小鼠。

其中，前者主要用于评价降糖作用，后者则更适合评估减重效果。

常用的药效学评价指标包括：

降糖相关指标：随机血糖、禁食血糖、口服葡萄糖耐量、胰岛素耐量、糖化血红蛋白（HbA1c）；

减重相关指标：体重、食物和饮水摄入量、脂肪组织重量及脏器系数、血脂水平、组织病理学变化；

机制相关指标：胃排空、肠蠕动、胰岛素分泌及抵抗指数、胰高血糖素水平、免疫组化分析。

部分检测指标如图7-12所示

图7. 不同剂量替尔泊肽对db/db小鼠随机血糖的影响

图8. 不同剂量替尔泊肽对db/db小鼠口服糖耐量的影响

图9. 不同剂量替尔泊肽对db/db小鼠糖化血红蛋白的影响

（注：与阴性对照组比较，^a表示P<0.05）

图10. 不同药物对DIO小鼠体重的影响

图11. 不同药物对DIO小鼠血脂的的影响

（注：与正常对照组比较，^a表示P<0.05；与阴性对照组比较，

^b表示P<0.05；与司美格鲁肽组比较，^c表示P<0.05）

图12. 不同药物对DIO小鼠脂肪脏体比的影响

（注：与正常对照组比较，^a表示P<0.05；与阴性对照组比较，

^b表示P<0.05；与司美格鲁肽组比较，^c表示P<0.05）

平台优势与合作机会

依托完善的细胞与动物模型体系，昭衍能够为客户提供从体外机制探索到体内药效验证的全链条服务：

完善的多物种细胞系平台；

多样化的糖尿病与肥胖动物模型；

灵活的实验设计与丰富的项目经验；

符合国际标准的研究质量与合规性。

我们致力于为新药研发企业提供高质量、可追溯、具有国际竞争力的药理药效研究服务，助力GLP-1类似物及其他代谢类新药的开发。

联系我们，共同推动糖尿病与肥胖治疗领域的创新发展。

昭衍新药（股份代码：603127.SH/6127.HK）是中国最早从事药物非临床评价的CRO企业，1995年成立至今，已拥有近2500人的专业技术团队。昭衍新药拥有符合国际规范的质量管理体系（CNAS/ILAC-MRA认证），具备中国NMPA、美国FDA、经合组织OECD、韩国MFDS、日本PMDA的GLP资质以及国际AAALAC（动物福利）认证资质，评价资料满足全球药品注册要求。可以向客户提供非临床药理毒理学研究及评价，特别是非临床安全性评价，临床试验及药物警戒等一站式服务；还可以提供兽药、农药及医疗器械评价等服务项目。在北京、苏州、重庆、广州、上海、梧州、南宁、云南以及美国加州、波士顿设有子公司。

昭衍秉承“服务药物创新，专注于药物全生命周期的安全性评价和监测”的宗旨，保障患者用药安全，呵护人类健康！

服务药物创新，专注于药物全生命周期的安全性评价和监测，保障患者用药安全，呵护人类健康！

Website：http://www.joinnlabs.com

E-mail：info@joinnlaboratories.com

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