【科研】神曦生物及合作团队发表原位转分化疗法治疗恶性胶质瘤的临床前机制研究

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原位转分化疗法恶性胶质瘤

导语

近日，神曦生物（NeuExcell Therapeutics）与苏州大学附属第四医院黄煜伦教授团队和暨南大学陈功教授团队合作，在国际知名期刊《Molecular Therapy: Oncology》上发表了一项原创研究成果：通过自主研发的NeuroD1基因治疗策略，在恶性胶质瘤（GBM）的临床前模型中成功实现了肿瘤细胞的抑制与神经元转分化，阐释了NXL-004临床治疗恶性脑胶质瘤的作用机制，为这一“癌王”的治疗开辟了全新的原位转分化路径。

文章题目：NeuroD1 gene therapy inhibits glioma growth and extends life span through in vivo reprogramming approach

发表时间：2026年4月18日

发表期刊：Molecular Therapy: Oncology

研究背景：

胶质母细胞瘤治疗的严峻挑战与创新疗法的迫切需求

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见、最具侵袭性的原发性脑肿瘤，具有弥漫性浸润、治疗抵抗和预后极差的特点。尽管采用最大程度手术切除、放疗和替莫唑胺（TMZ）化疗等多模式治疗，患者的中位总生存期仍很少超过15-18个月，且几乎都会复发。复发后的恶性脑胶质瘤患者预后极差，中位生存期仅6-9个月，亟需开发机制上创新的治疗策略。

研究方法：

多种GBM模型中系统评估原位转分化疗效

研究团队基于神经转录因子NeuroD1能够将胶质细胞和胶质瘤细胞重编程为神经元的一系列前期工作，进一步开发了精准靶向胶质瘤细胞的腺相关病毒（AAV）载体—AAV6-NeuroD1，并系统评估了其治疗潜力，覆盖了多种GBM细胞系、GBM患者来源的类器官以及小鼠的原位GBM模型。。

核心发现：

AAV6-NeuroD1展现多重治疗机制和显著生存获益

1. 高效抑制肿瘤细胞增殖：

在三种不同的GBM细胞系（U87, U251, GL261）中，AAV6-NeuroD1均能诱导剂量依赖性的细胞活力抑制，在U87中可抑制超过90%的肿瘤球形成。

2. 诱导胶质瘤向神经元转分化：

在患者来源的GBM类器官模型中，AAV6-NeuroD1治疗能剂量依赖性地诱导神经元标志物NeuN的表达显著上调（在高剂量组增加86.6倍），同时下调胶质瘤标志物GFAP（减少约70%）。RNA测序分析显示，神经元通路相关基因（如突触发生、谷氨酸能信号、神经突生长）被显著激活。

3. 显著延长荷瘤小鼠生存期：

在原位U87胶质瘤小鼠模型中，瘤内注射AAV6-NeuroD1可显著抑制肿瘤体积增加（减小81.5%），并剂量依赖性地延长小鼠中位生存期。与对照组相比，中剂量组和高剂量组的中位生存期分别延长41%和53%，且20%的高剂量组小鼠在研究终点时仍无肿瘤存活。

4. 与标准化疗协同增效：
AAV6-NeuroD1与一线化疗药物替莫唑胺（TMZ）联用展现出协同效应。在联合治疗组中，小鼠在整个86天的观察期内均未发生死亡。

机制解析：

多重机制协同发挥抗肿瘤作用

研究表明，AAV6-NeuroD1通过多重协同机制发挥抗肿瘤作用：一方面将增殖的胶质瘤细胞直接重编程为不可分裂的神经元样细胞，从而终止其恶性增殖；另一方面，这类经转分化的细胞在肿瘤微环境中难以长期存活，可进一步启动细胞凋亡程序。此外，该凋亡过程可激活肿瘤区域及侵袭前沿的IBA1⁺小胶质细胞（固有免疫）与T淋巴细胞（适应性免疫）的浸润，最终通过“重编程 + 凋亡 + 免疫激活”的多重途径实现抗肿瘤效果。

临床意义：

从基础研究到临床转化的坚实一步

这项临床前研究为神曦生物的核心产品NXL-004（基于AAV-NeuroD1的基因治疗药物）提供了坚实的科学基础。NXL-004旨在通过AAV载体将NeuroD1递送至胶质瘤细胞，将其重编程为不分裂的神经元或诱导其凋亡，从而达到治疗胶质瘤的目的。

基于这些突破性的临床前数据，由神曦生物与苏州大学附属第四医院神经外科黄煜伦教授团队合作开展的“全球首个基于原位转分化技术治疗恶性脑胶质瘤的临床研究”已取得积极进展。该首次人体试验（First-in-Human）结果显示，NXL-004具有良好的安全性，未观察到药物相关严重不良事件；在有效性方面，接受治疗的患者预期中位总生存期（OS）超过13个月，显著优于历史数据，其中首例患者生存期超过18个月，部分患者实现完全缓解（CR）。令人鼓舞的是，该研究因突出的科学价值与临床潜力，已被选为2026年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的口头报告，获得了国际顶级肿瘤学术界的认可。

关于神曦生物

神曦生物是一家专注于开发原位神经再生疗法的临床阶段生物医药公司。其核心技术平台通过AAV载体递送神经转录因子，将大脑内丰富的、可分裂的星形胶质细胞原位转化为功能性神经元，以修复受损的神经系统。目前，公司针对胶质瘤、阿尔茨海默病和脑卒中的管线均已顺利进入临床研究阶段，并展现出良好的安全性与初步疗效。

结语

这项研究首次系统证明了基于NeuroD1的原位转分化策略可以抑制肿瘤增殖、诱导转分化并激活免疫反应，在临床前模型中有效对抗恶性胶质瘤，为脑肿瘤的革命性疗法提供了强有力的概念验证。结合已取得的早期积极临床结果，神曦生物的原位转分化技术平台正为包括胶质瘤在内的重大神经系统疾病的治疗带来全新的希望。

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