近日，英国剑桥大学的研究人员在《Nature》期刊发表了一篇题为"FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2"的研究论文。该研究显示，在动物研究中熊去氧胆酸(UDCA)对新冠具有一定预防作用，并且由于这种药物针对的是宿主细胞而不是病毒，因此它可能预防病毒的未来新变种，以及可能出现的其他冠状病毒[1]。
熊去氧胆酸原本是一款治疗胆结石和肝脏疾病的药物。作为一款FXR抑制剂，通过抑制转录因子FXR从而抑制胆管细胞上ACE2（血管紧张素转化酶2）受体的表达。那么，它为何对新冠起到预防作用呢？
这是因为新冠病毒主要通过病毒表面的刺突蛋白spike与人体ACE2受体结合感染人体。刺突蛋白像一把“钥匙”，细胞上的ACE2受体则像一把“锁”。钥匙开了锁，打开进入人体细胞的大门，然后复制繁衍破坏宿主细胞。而熊去氧胆酸能减少细胞上的 ACE-2 受体数量，一旦“锁眼”ACE2受体被关闭，那么新冠病毒很难进入人体并造成伤害。剑桥大学研究人员的思路正是如此。
该论文一出，熊去氧胆酸备受关注！熊去氧胆酸概念股纷纷上涨，龙头股宣泰医药上周三个交易日大涨近70%[2]。
一、制备困难
目前，国内制备熊去氧胆酸的方法主要有3种[3]：
- （1）从熊胆汁中提取，采用引流技术从活熊身上取得熊胆汁后，经过提取和分离纯化等步骤得到，该法因受胆汁来源限制不能大量生产。
- （2）化学法合成，以来源于牛、猪、鸡、鸭等动物胆汁中的胆酸（CA）、猪去氧胆酸（HDCA）、鹅去氧胆酸（CDCA）为原料经化学催化法合成得到。
- （3）酶法合成，以CA或CDCA为原料，应用酶催化反应合成得到。
古语有“黄金易得，熊胆难求”。熊去氧胆酸不仅仅用于药物，还用于保健品。由于从熊胆汁中提取熊去氧胆酸来源有限且有违于动物保护，加之活提取UDCA步骤多、周期长、收率低，不能满足医疗要求，因此，目前我国熊去氧胆酸的制备多以化学法合成为主。但是化学合成法存在成本高、步骤多、分离困难等缺点，而酶法合成可降低成本，未来有望成为趋势。
据估计，我国目前的野生和家养熊分别有1万多头，大型养殖场一般取胆汁熊的数量占其种群数量的70%左右，国内可采胆汁黑熊大约在6000-8000头，每年熊胆粉总产能为30吨—35吨[4]。
二、国内情况盘点
据药融云数据显示，国内熊去氧胆酸原料药已经获得批文的公司有7家，分别是：
- 中山百灵生物技术股份有限公司
- 四川协力制药股份有限公司
- 好医生药业集团有限公司
- 上海中西三维药业有限公司
- 盘锦恒昌隆药业有限公司
- 苏州天绿生物制药有限公司
- 天津太平洋化学制药有限公司
来源：药融云数据库
其中百灵生物为国内龙头企业，年产能220吨。值得注意的是，苏州天绿生物制药有限公司正在寻求熊去氧胆酸的相关合作。
目前，国内涉及熊去氧胆酸生产环节的公司主要有：宣泰医药、川宁生物、千红制药、海辰药业、上海凯宝、广生堂、众生药业、吉贝尔、赛升药业、华润双鹤、新华制药、福元医药、人福医药、九典制药、上海医药等。
来源：深交所互动易平台
国内市场在售的熊去氧胆酸品种有熊去氧胆酸胶囊、熊去氧胆酸片、牛磺熊去氧胆酸胶囊以及熊去氧胆酸软胶囊。据药融云统计，熊去氧胆酸在我国院内的销售一直处于持续递增趋势，于2021年突破了二十亿大关。其中，熊去氧胆酸胶囊为市场的主力品种，占据超七成的销售额，且国内大部分的熊去氧胆酸胶囊都由德国福克大药厂生产，故德国福克大药厂在国内熊去氧胆酸市场中的地位也举足轻重。
截图来源：药融云全国医院销售数据库
据出口数据显示，我国熊去氧胆酸2020年出口170.8吨，均价为289USD/kg；2021年出口203.5吨，均价为298.9USD/kg；2022年前11个月出口247.3吨，均价为244.9USD/kg。
三、总结
总而言之，市场对于“熊去氧胆酸”的反应或许过度了，毕竟剑桥研究人员发表的研究，还处于“概念“阶段，不是临床试验。要知道一款药物的研发需要经历复杂的过程：化合物研究开发→临床前试验→IND 申报→临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 期试验→注册上市。之前被誉为「人民的希望」的新冠特效药瑞德西韦也是因为顶级期刊的一篇论文，一夜爆红。但是最后因为在中国临床试验失败而跌落神坛。所以，我们支持脑洞创新，但不能迷信权威，只有经历复杂的临床试验验证，才能证明一款药物的疗效。
参考资料：
[1]Brevini, T., Maes, M., Webb, G.J. et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05594-0
[2]财联社
[3]丁劲松,王安娜,黄亮,贾伟,刘昌孝,兰轲.人体熊去氧胆酸代谢及其生物等效性研究的技术挑战[J].药学学报,2020,55(9):2070-2079.
[4]亚洲动物基金
[5]药融云数据库：vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz
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