从复发到临床完全缓解：局部放疗联免疫靶向治疗胆囊癌1例

复旦大学附属中山医院放射治疗（简称：放疗）始于1947年，有78年历史，于1996年独立建科。复旦大学附属中山医院放疗科医、教、研并重，是国家临床重点专科建设科室，硕士、博士培养点，诊疗技术在国内外始终保持领先水平，目前年放疗肿瘤病人超过6500例。

放疗科依托综合性大医院优势，走有中山医院特色肿瘤综合治疗之路，与临床各科室密切配合，联合成立了多个肿瘤综合治疗中心和/或多学科团队(MDT)，使肿瘤患者获得更合理的治疗，从而减少医疗费用，提高治疗效果。放疗科作为上海市重点临床学科肝脏肿瘤诊治中心的一部分，肝癌的放疗是特色之一。放疗科与肺科、胸外科联合成立肺部肿瘤综合治疗中心。除了肝癌和肺癌之外，中山医院放疗科也参与肠癌、食管癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、泌尿系统肿瘤(肾癌、膀胱癌、前列腺癌)、胆道肿瘤、腹膜后肿瘤、脑肿瘤、妇科肿瘤等MDT。

患者男性，67岁，因“右上腹隐痛2月余“入院。
2021年11月因右上腹痛至外院就诊，行上腹部平扫CT示：胆囊结石，胆囊炎，外院予以保守治疗后好转。住院期间查血癌胚蛋白（CEA）：28ng/ml。2022年4月患者再次出现右上腹隐痛，为进一步诊治至我院就诊。否认腹胀、恶心、呕吐、发热、黄疸等不适。

既往史：无高血压、糖尿病、心脏病等疾病史。无乙肝、结核等传染病史。

查体：PS 1分。全身皮肤黏膜无黄染，无肝掌，无蜘蛛痣。锁骨上未及肿大淋巴结。心肺正常。腹平软，腹壁静脉不显露。肝脾肋下未及。全腹未及包块，右上腹轻压痛，无反跳痛。移动性浊音阴性。肠鸣音正常。双下肢无浮肿。

实验室检查：2022-06-16查血CEA：110ng/ml；糖类抗原19-9（CA19-9）：110 ng/ml。

影像学检查：
2022-06-16我院腹盆腔CT平扫+增强示：胆囊恶性肿瘤并侵犯邻近肝实质。

2022-06-22我院上腹部MRI：胆囊恶性肿瘤并胆囊床附近肝实质侵犯，门腔间隙淋巴结肿大。

图1 我院初诊时（A）上腹部CT平扫+增强（2022-06-16），

（B）上腹部MRI平扫+增强（2022-06-22）

2022-06-21我院PET/CT：胆囊壁增厚伴糖代谢异常增高，呈团块样，范围约为33.9×33.0mm；门腔静脉间隙见糖代谢异常增高的淋巴结，大小约为25.0×18.0mm。考虑胆囊恶性肿瘤侵犯毗邻肝实质伴门腔静脉间隙淋巴结转移可能。

主要诊断：胆囊癌（cT3N1M0，IIIB期，PS 1分）

次要诊断：淋巴结继发恶性肿瘤，肝囊肿。

手术治疗：考虑患者为局部进展期胆囊癌，可行根治性手术，遂完善相关检查排除禁忌后2022-06-23于我院行“肝中叶特殊肝段切除+胆囊切除+肝十二指肠韧带淋巴结清扫”术。术中见胆囊肿物约6×5×4cm，侵犯肝脏，肿瘤切缘5cm。清扫肝门区淋巴结，考虑淋巴结多发融合，该区域予以粒子行内放疗（20枚）。

术后病理：胆囊腺癌，III级，伴大片坏死，浸润浆膜层并侵犯肝实质。脉管（+）；神经（+）。胆囊管切缘（-）；肝切缘（-）。淋巴结：8、12、13组淋巴结检出淋巴结7枚，其中3枚见癌转移（3/7）。

免疫组化：Claudin18.2（20%+）；HER-2(70%+）；INI-1（+）；Ki-67(80%阳性）；MLH1（+）；MSH2（+）；MSH6（+）；PMS2（+）。

基因检测：KRAS/NRAS/BRAF（V600E）野生型，MSS。术后恢复可。

术后辅助治疗：2022-06-27术后复查SPECT/CT提示¹²⁵I粒子在位。

考虑存在肿瘤侵犯肝实质、脉管神经侵犯阳性、淋巴结侵犯阳性等高危因素，术后予以GEMOX方案联合靶免辅助治疗（吉西他滨+奥沙利铂+特瑞普利单抗+仑伐替尼）。2022-07-18至2022-11-03共行6周期术后辅助治疗。2022-07-12行TACE一次。期间规律复查上腹部MRI未见明确转移灶。

术后腹膜后淋巴结复发：2023-07-08复查MRI：胆囊恶性肿瘤术后，肝内未见明确转移灶，腹膜后淋巴结肿大，较前2023-02-19片相仿，随访。

2023-07-12查肿瘤标志物升高：CEA 71.9ng/mL↑，CA19-9 62.3U/mL↑，CA125（-）。

2023-07-17进一步复查PET/CT：胆囊恶性肿瘤综合治疗后，与2022-06-21本院PET/CT图像比较：1.新增腹膜后淋巴结转移，糖代谢活跃；门腔静脉间转移淋巴结粒子植入术后改变，较前缩小、糖代谢明显减低；2.胆囊及肝脏术后改变；余与前相仿。（腹膜后腹主动脉右旁平第2腰椎水平见糖代谢异常增高的淋巴结，大小分别约为14.1×8.9mm和19.0×11.2mm）。

局部治疗联合靶免治疗：

2023-07-20复旦大学附属中山医院放疗科专家门诊就诊，建议靶免+局部放疗。

遂排除禁忌，2023-07-28起予以姑息一线第1周期靶免治疗：斯鲁利单抗200mg，q3w+仑伐替尼4mg qd口服。第1周期治疗后患者出现双上肢皮疹，考虑靶向药免疫治疗相关药物性皮炎，予以地奈德乳膏、丙咪氯苯乳膏外涂。患者自行停止口服靶向药物，皮疹逐渐好转。2023-09-04恢复仑伐替尼。

2023-08-07起针对转移灶行VMAT放疗：GTV设置为腹膜后转移淋巴结，DT=5000cGy/25Fx；CTV剂量为4500cGy/25Fx（见图8）。期间继续同步免疫治疗：斯鲁利单抗200mg，q3w。

2023-09-08完成全部放疗。

放疗结束后1月（2023-10-18）复查血，发现肿瘤标志物迅速下降：CA199 9.5 ng/ml，CEA 1.3 ng/ml。

2023-11-02复查上腹部MRI可见腹膜后淋巴结明显缩小：胆囊恶性肿瘤术后，肝内未见明确转移灶，总体较2023-07-08片相仿，随访。

2023-09-22至2025-07-04 继续予以第3~26周期靶免治疗。同时期间规律每3月复查一次上腹部CT或MRI（见图10、11），腹膜后淋巴结始终维持部分缓解（PR）。2025年复查未见腹膜后淋巴结，按RECIST 1.1标准评估达cCR。

图11 靶免维持期间定期复查

A：2025-03-07复查MRI；B：2025-06-19复查MRI

放疗联合免疫治疗后CEA、CA19-9迅速下降，且复查期间始终处于正常范围（见图12）。

胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤之一，具有起病隐匿、进展迅速、R0切除率低等特点。多数患者在确诊时已属中晚期，缺乏有效的根治性治疗手段，预后普遍较差^[1]。传统治疗方式如单纯手术、化疗或放疗在复发或转移患者中疗效有限。

随着免疫检查点抑制剂的兴起，肿瘤免疫治疗逐步成为包括胆道系统肿瘤在内多种实体瘤治疗的新方向。尤其是PD-1/PD-L1抑制剂的临床应用，已显著改善晚期患者的治疗前景。与此同时，放射治疗不仅作为局部治疗手段控制病灶，更被发现具有免疫激活效应，在与ICIs联合时展现出协同增效的潜力。

本病例为一例术后腹膜后淋巴结复发的胆囊癌患者，虽经术后辅助治疗及TACE控制病情近一年，但后续仍出现淋巴结复发，提示肿瘤具有较强的侵袭性，可能与该患者原发肿瘤的多个高危病理特征相关，包括低分化腺癌伴大片坏死、脉管侵犯、神经侵犯以及淋巴结转移；同时也反映了肿瘤免疫微环境的复杂性以及免疫治疗在部分患者中的局限性。在无再次手术可能的背景下，杜世锁教授带领的治疗团队选择了以局部放疗联合PD-1抑制剂（斯鲁利单抗）及靶向治疗（仑伐替尼）的综合治疗策略，取得了超出预期的临床效果：肿瘤标志物显著下降；影像学评估达临床完全缓解（cCR）。通常根治性切除的胆囊癌患者一旦出现术后复发，即使接受辅助治疗或再次手术切除，5年OS也仅为15%~20%^[2]。而本例患者OS达到了38个月，实现了生存期的显著延长，这一结果凸显了放疗与免疫治疗协同作用的重要性。

针对复发性胆囊癌，NCCN推荐的一线治疗方案为吉西他滨联合顺铂加免疫检查点抑制剂（如度伐利尤单抗）；CSCO同样建议免疫联合化疗；中国抗癌协会胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南亦指出国产PD-1抑制剂在临床中的探索性应用^[3-5]。对于局部复发或进展的患者，指南还建议根据病情选择放疗、消融或动脉灌注化疗（HAIC/TACE）等局部治疗手段，以实现症状控制和延缓进展。尤其是放疗与免疫治疗的联合，既能实现局部控制，又可改善肿瘤免疫微环境，提高免疫治疗的敏感性，为复发胆囊癌患者带来更多获益^[6,7]。

在机制层面，放疗与免疫检查点抑制剂的联合可协同逆转TME中的免疫抑制，如减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞，增加CD8⁺ T细胞浸润，从而增强免疫治疗的敏感性和持久性。在胆道肿瘤中，有研究表明放疗可改变肿瘤的免疫表型，增强PD-1/PD-L1抑制剂的疗效^[8]。本例中，通过对腹膜后淋巴结转移灶进行放疗，破坏局部肿瘤细胞并激活全身性抗肿瘤免疫应答，与斯鲁利单抗产生协同作用，实现了疾病的长期控制。尽管放疗在胆道癌中多用于姑息治疗或局部巩固，该患者的成功经验提示，对于寡转移或关键部位的转移灶，积极放疗联合系统治疗可能成为改变疾病进程的重要策略。

近年研究进一步表明，放疗还可通过“远隔效应”激发全身抗肿瘤免疫反应，即局部照射后，未照射的病灶也可能出现退缩，可能涉及放疗后肿瘤抗原释放、抗原呈递细胞活化、T细胞募集和激活等一系列免疫应答过程。本例在针对患者的腹膜后淋巴结转移灶放疗后发现不仅照射部位病灶显著缩小，全身疾病也得到了持续的控制，肿瘤标志物迅速下降并维持正常，提示了远隔效应的潜在作用。

该患者基因检测显示KRAS/NRAS/BRAF野生型及微卫星稳定（MSS）状态，这一分子谱排除了部分常见驱动突变，提示肿瘤可能对免疫治疗具有一定敏感性。尽管本例患者为MSS型，但在采用放疗联合免疫治疗后仍达到了临床缓解且OS达38个月, 凸显了放疗与免疫协同的潜力。近年来也有研究发现，MSS型肿瘤仍可从免疫治疗中获益，特别是与其他治疗方式联合时^[8,9]。且本例患者在长期治疗期间，仅出现一过性皮疹，未见严重免疫相关不良反应，进一步提示该治疗方案具有良好的安全性与可耐受性，这对于需要长期治疗的晚期患者尤为重要。

此外，胆道肿瘤的靶向治疗也不断取得重大突破，主要针对IDH1突变、FGFR融合、HER-2过表达/扩增、BRAF V600E突变及NTRK融合等靶点，通常被用作二线及以上治疗选择。尽管本例患者的基因检测未发现这些靶点存在异常，但免疫组化提示Claudin18.2（20%+）、HER-2（70%+），也为个体化治疗提供了重要依据。考虑本例患者复发时为寡转移（仅腹膜后淋巴结），治疗目标为“根治性”的局部控制，因此首先采用了放疗联合免疫的治疗模式，旨在精准杀伤局部病灶的同时激发全身免疫反应，清除微转移灶，延缓进一步复发。HER-2阳性和Claudin18.2的表达均为后续治疗提供了重要的后备选择。

综上所述，本病例展示了通过综合治疗策略，即使是高危复发风险的晚期胆囊癌患者也可能获得长期生存机会，为免疫联合局部治疗策略在胆道系统肿瘤中的进一步推广提供了临床证据。放疗与免疫治疗的联合应用可能通过局部和全身免疫调控发挥协同作用，而肿瘤分子标志物如Claudin18.2和HER-2的表达则为未来靶向治疗提供了潜在方向。伴随胆道癌分子分型的不断发展和精准医疗策略的推进，基于生物标志物的个体化治疗将成为改善患者预后的关键^[10,11]。随着更多前瞻性研究的开展，该联合治疗模式有望成为复发性胆囊癌管理的重要组成部分。未来研究应进一步探索免疫联合放疗的最佳时机、剂量分割模式以及与其他靶向药物的合理组合，以期为难治性胆道癌患者提供更多治疗选择。