劲方医药两项GFH375/VS-7375临床前研究入选突破性研究摘要，展现产品强效抑瘤活性、持久通路抑制及多种联用方案开发潜力|惠每Portfolio

近日，惠每资本被投企业劲方医药（2595.HK）宣布，GFH375/VS-7375多项临床前研究成果登陆2026年美国癌症研究协会（AACR）年会壁报展示，其中两项研究数据入选突破性研究摘要（Late-breaking research）。

GFH375为口服KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂，临床前研究显示其相较于海外同靶点及泛RAS抑制剂，展现出更优的抗肿瘤活性、更高的靶点选择性与更持久的信号通路抑制作用；本次公布的研究还系统探索了RAS抑制剂的潜在耐药机制及可逆性，显示了GFH375超越KRAS G12D（ON）抑制剂的抗耐药潜力，并为多种联用方案提供了坚实的科学依据。

GFH375于2025年在中国进入全球首个口服KRAS G12D抑制剂III期注册临床研究；2026年GFH375率先获得国内两项KRAS G12D抑制剂单药治疗的突破性疗法认定，分别用于治疗G12D突变型胰腺癌与非小细胞肺癌（NSCLC）；此外，该产品已获美国FDA快速通道资格认定，针对G12D突变型转移性胰腺导管腺癌（PDAC）各线治疗。目前，GFH375/VS-7375多项单药和联合疗法试验正在国内外进行。

动物实验：抑瘤活性超越RMC-9805、RMC-6236

在 KRAS G12D 突变肿瘤模型中，GFH375与RMC-9805、RMC-6236，均按照人体临床试验的RP2D剂量比例，换算进行动物给药；动物实验显示GFH375的肿瘤生长抑制作用显著优于海外产品，包括PDAC、NSCLC和结直肠癌（CRC）模型。

在KRAS G12D突变PDAC细胞实验中，GFH375的抑瘤活性与靶点选择性较RMC-9805提升5-48倍；药物洗脱处理后，GFH375对pERK信号的抑制作用更持久，且在RMC-9805的1/10浓度下，仍可实现更强力、长效的ERK通路抑制。

体内实验与机制研究充分支持多种联合治疗方案

在PDAC、NSCLC及CRC动物模型中，GFH375联合用药的抗肿瘤活性显著优于单药治疗，潜在可联用方案包括GFH375联合西妥昔单抗、联合FAK抑制剂±RAF/MEK抑制剂avutometinib，或联合PRMT5抑制剂（在KRAS G12D突变伴MTAP缺失的PDAC中获益尤为显著）。

既往公开研究证实，MTA协同型PRMT5抑制剂可选择性作用于MTAP缺失、KRAS突变型胰腺癌；本次壁报公布的细胞实验进一步验证，RAS抑制剂与PRMT5抑制剂之间无交叉耐药，为约25%携带MTAP缺失的KRAS突变PDAC患者，提供了序贯治疗或联合治疗的科学依据。PRMT5与KRAS调控相互独立的信号通路与转录程序，但共同作用于PDAC核心生存通路，包括细胞周期进程与MYC驱动的肿瘤发生。

机制分析显示MYC信号异常与PRMT5抑制剂耐药相关；尽管抑制RAS可降低PRMT5抑制剂耐药细胞存活率，但无法完全抑制MYC表达。在PDAC模型中，相较RMC-9805、RMC-6236，GFH375对MYC驱动的基因转录具有更持久的抑制作用，进一步支持GFH375与PRMT5抑制剂联用、克服潜在耐药局限。

耐药机制及可逆性研究的重要发现

研究通过浓度递增和药物洗脱30天的对照实验，系统评估了PDAC细胞系的耐药可逆性：高浓度GFH375仍可在部分耐药细胞系中实现半数抑制；药物洗脱30天后，所有细胞系均部分恢复对GFH375的敏感性，提示获得性耐药具有部分可逆性。

此外，GFH375可快速且持续抑制KRAS下游效应信号与ERK活化，包括对p-ERK、p-AKT、p-S6的稳定抑制，实现对MAPK与PI3K两大通路的强力、长效调控。机制研究同时显示药物的耐药表型在不同模型中存在异质性，RAF-MEK-ERK抑制剂在部分细胞系中仍保留抗增殖活性。