CEAAC2024 | 对话大咖：治疗至简，持久稳控——新型GLP-1RA引领降糖新时代

GLP-1RA根据分子结构可分为动物源性GLP‐1（exendin‐4）及其衍生物和人源性GLP‐1及其衍生物两大类。早期多项心血管结局（CVOT）研究结果提示，不同结构的GLP-1RA在心血管获益方面存在差异：人源性GLP-1RA（如利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽）可降低主要心血管不良事件(MACE)发生风险，而基于exendin‐4结构的GLP-1RA（艾塞那肽和利司那肽）的CVOT结果并没有做出统计学差异，故此前有种猜想认为仅人源性GLP-1RA具有心血管获益类效应。然而，随着更多研究的开展，医学界意识到分子结构并不是T2DM患者GLP-1RA心血管获益存异的主要原因。Efpeglenatide（艾培格那肽）是一种基于exendin-4的GLP-1RA，AMPLITUDE-O研究评估了efpeglenatide对T2DM心血管和肾脏结局的影响。结果显示，与安慰剂相比，每周皮下注射一次efpeglenatide可将MACE风险降低27%，提示基于exendin-4的GLP-1RA同样可以降低主要心血管不良事件（MACE）风险¹。另一项荟萃分析纳入8项在T2DM患者中测试注射或口服 GLP-1RA的随机安慰剂对照试验，结果显示基于exendin-4的GLP-1RA与人源性GLP-1RA在降低T2DM患者3P-MACE（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险方面无显著差异²。因此，GLP-1RA心血管获益的差异不能用GLP-1RA的分子结构是否为人源性来解释，基于exendin-4的GLP-1RA或人源性GLP-1RA都有可能有心血管获益。

那么影响GLP-1RA心血管获益的因素都有哪些呢？首先是患者的心血管风险分层，2022年发表在EClinicalMedicine上的一项荟萃分析探索了受试者特征对GLP-1RA心血管获益的影响，结果显示受试者的年龄、性别、基线BMI、糖尿病病程、种族均不影响GLP-1RA的心血管获益³。另一项荟萃分析显示，GLP-1RA可降低已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的MACE风险，但对合并多种心血管危险因素但未确诊ASCVD的患者无显著MACE获益，提示GLP-1RA的心血管获益与患者的心血管风险分层相关⁴。其次是GLP-1RA的暴露时间与暴露浓度，郭立新教授、潘琦教授和袁明霞教授2022发表于Front Endocrinol (Lausanne)上的一项研究评估了肠促胰素类药物与MACE风险之间的暴露一反应关系，结果提示GLP-1RA的心血管获益机制与“浓度暴露”与“时间暴露”的双重叠加效应相关，累积暴露剂量可能是心血管结局的决定性因素；当同时考虑浓度和时间时，理论上连续使用使GLP-1/GLP-RA稳态C_max达到至少307.5pmol/L/d 的肠促胰素药物3.29年可达到显著心血管获益⁵。此外，GLP-1RA的心血管获益与高稳态浓度和长效作用相关。2023年发表于European Joumal of Internal Medicine的一项荟萃分析，共纳入61项接受GLP-1RA治疗的随机对照试验，证实具有高稳态浓度和长期使用的GLP-1RA可更显著的降低MACE风险⁶。

GLP-1RA作为目前国内外指南推荐的T2DM合并ASCVD或高危因素患者的一线用药之一^7,8，如何合理应用以保障其治疗效果呢？首先应综合考虑患者特点，尽可能选择作用持续时间较长、高稳态浓度的药物，且尽可能使用最大耐受剂量，并延长药物暴露时间，以充分发挥其心血管保护作用。其次，合并ASCVD或高危因素的T2DM患者既可单独应用GLP-1RA，也可根据血糖控制需求与其他降糖药物联合使用（包括胰岛素和胰岛素促泌剂等）。不过，当与胰岛素或胰岛素促泌剂联用时应注意预防低血糖。并且，临床医生应充分告知患者在使用GLP-1RA过程中可能出现的胃肠道不良反应和应对措施。此外，合并ASCVD或高危因素的T2DM患者应用GLP-1RA的过程中，除了监测血糖和体重变化以外，还应注意监测其血压、血脂、心率等。

目前，国产GLP-1RA类药物的研发开展得如火如荼。令人振奋的是，我国自主研发的GLP-1RA周制剂维培那肽的上市申请已经获得国家药品监督管理局正式受理，目前正在评审中。维培那肽是基于exendin-4的新型GLP-1RA周制剂，也是获得国家“重大新药创制”科技重大专项支持的1类新药。作为GLP-1RA周制剂，维培那肽的药代动力学表现出色，稳态血药浓度高，稳态C_max达29,880pmol/L，在心血管获益的浓度范围内。目前维培那肽的两项关键性临床Ⅲ期研究数据已经公布，证实了维培那肽在T2DM患者中具有优异的控糖疗效、安全性及耐受性，并且可以改善心血管风险因素（降糖、降脂、降压、减重等）^9,10，具有心血管获益潜能，临床应用前景可期。

目前，国内外糖尿病领域权威指南一致强调T2DM患者的“个体化”管理，并将患者依据治疗目标分为两大类：一是以“降低心肾不良事件风险”为目标的患者，例如T2DM合并ASCVD或高危因素、心衰（HF）或慢性肾脏病（CKD）的患者；二是以“降低/维持血糖和体重”为目标的患者^7,8。过去十余年间，GLP-1RA凭借着降糖减重、改善心肾结局等多重优势，在T2DM的管理中占据重要地位：

维培那肽是我国自主研发的新型GLP-1RA周制剂。日前，维培那肽在T2DM患者中的两项关键性Ⅲ期临床研究（Ⅲa和Ⅲb）结果相继发表于《柳叶刀-区域健康（西太平洋）》杂志^9,10，两项研究分别由我国内分泌领域专家周智广教授和纪立农教授牵头完成。Ⅲa期临床研究共纳入273例饮食运动干预后血糖控制不佳的T2DM患者，在双盲治疗期随机给予维培那肽150 μg每周1次皮下注射或安慰剂治疗24周，随后进入开放延伸期，两组患者均接受维培那肽治疗28周⁹。Ⅲb期临床研究共纳入620例二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者，在双盲治疗期在二甲双胍治疗基础上随机联合维培那肽150 μg每周1次皮下注射或安慰剂治疗24周，随后进入开放延伸期，两组患者均接受二甲双胍联合维培那肽治疗28周¹⁰。两项Ⅲ期临床研究结果一致证实，维培那肽单药或与二甲双胍联合治疗T2DM的临床降糖疗效确切，具有以下特点^9,10：

➤快速起效：维培那肽无需滴定，起始就可以直接发挥治疗作用，单药治疗4周时，HbA_1c自基线降幅达0.82%；

➤降糖效果持久稳定：单药治疗第12周时，HbA_1c自基线降幅即可达到1.40%；单药治疗24周时，HbA_1c自基线降幅为1.37%；与二甲双胍联合治疗时，第24周时HbA_1c自基线降幅为1.27%，并且持续保持稳定直至52周研究结束；

➤有助于改善心血管风险因素：维培那肽具有降压降脂的效果，并能改善C肽水平和β细胞功能；

➤安全性好：低血糖发生率低，最常见不良反应为胃肠道反应。与其他已上市的GLP-1RA相比，维培那肽的胃肠道不良反应发生率更低。具体而言，恶心、呕吐和腹泻的发生率均低于8%，这也是其设计为无需滴定规格的重要原因之一。

值得一提的是，维培那肽除了上述优势以外，使用也非常简便：一周一次，无需剂量滴定；注射笔两步操作，方便快捷，且装量较低，注射疼痛感低。综上，维培那肽作为新型GLP-1RA周制剂，疗效确切，其特点有助于临床进一步简化治疗方案，提升药物的长期疗效和治疗依从性，为糖尿病患者带来一种全新的治疗选择。

目前我国糖尿病患者人数高达1.4亿，位居全球首位，其中90%为T2DM；预计2030年我国糖尿病患者人数将达到1.64亿¹²。我国糖尿病流行形势可谓严峻，管理现状也不甚理想，面临血糖达标率有待提升、治疗依从性不佳、合并多重危险因素、心肾不良结局风险高等多方面挑战。调查显示，我国接受治疗的成人糖尿病患者中，仅50.1%的患者血糖得到有效控制[糖化血红蛋白（HbA_1c）<7%]¹³，仍有较大提升空间。治疗依从性欠佳是血糖达标的重要障碍，我国一项纳入 2,236 例社区 T2DM 患者的研究显示，用药依从性不佳患者占 76.52％¹⁴。此外，我国T2DM患者常合并肥胖、高血压、血脂异常等多重代谢危险因素，且总体控制情况不佳¹⁵，进一步增加心肾事件风险。心肾并发症已成为T2DM患者致死和致残的主要原因。与无糖尿病患者相比，糖尿病患者心肾不良事件发生风险及相关死亡率更高¹⁶。

近年来，新型降糖药GLP-1RA凭借着强效降糖、改善多重心血管风险因素（如减重、降压、改善血脂谱等）、改善心肾结局等优势¹¹，成为T2DM治疗的重要手段之一。在临床实践中，T2DM患者临床特征各异，不同的T2DM患者存在不同的治疗需求。因此，在多种GLP-1RA可供选择的情况下，临床医生应根据患者的具体情况和需求，进行更为个体化的治疗选择。例如，非中重度肥胖的T2DM患者应选择减重作用适度的GLP-1RA；重视药物安全性和使用便捷性的T2DM患者（如老年患者）应选择胃肠道不良反应少、使用方便、无需滴定的GLP-1RA，以避免患者因胃肠道不良反应或者操作复杂而无法坚持治疗。以“降低心肾不良事件风险”为目标的患者应尽可能选择高稳态浓度GLP-1RA，并尽可能使用最大耐受剂量和延长药物暴露时间，以充分发挥其心血管保护作用。

为了让T2DM患者享受到更优质、更便捷的治疗方案，GLP-1RA类药物的研发创新从未停止。目前，我国自主研发的1类新药GLP-1RA周制剂维培那肽的上市申请已经获得国家药品监督管理局正式受理，目前正在评审中。两项关键性临床Ⅲ期研究证实维培那肽在T2DM患者中具有优异的降糖疗效、安全性及耐受性，并且可以改善心血管风险因素（降糖、降脂、降压、减重等）^9,10。此外，维培那肽使用简便，无需剂量滴定，为T2DM患者提供了一种便捷可行的治疗新选择，有望提升T2DM患者治疗依从性，进一步改善患者的临床预后及生活质量。