纪立农教授｜从“追求降幅”到“个性化施策”：GLP-1类药物临床未满足需求与破局

一、引言

中国糖尿病及超重/肥胖的流行形势严峻。根据《中国糖尿病防治指南（2024版）》显示，我国糖尿病患病率已达11.9%，成人超重及肥胖率合计超过50%^[1]。在2型糖尿病患者中，合并超重或肥胖的比例超过三分之二，但血糖、血压、血脂综合达标率仅约6%^[2]。在此背景下，GLP-1类药物经历了快速发展期，从第一代单靶点GLP-1受体激动剂，到第二代双靶点（GIP/GLP-1、GCG/GLP-1）激动剂，再到在研中的第三代三重激动剂（GIP/GLP-1/GCG），药物迭代速度不断加快，市场规模持续扩容，在国内外指南中的地位持续攀升。

然而，在药物研发高度同质化且竞争激烈的当下，真实世界临床应用仍面临依从性不足、需求多元等未满足需求。因此，GLP-1类药物需要从“追求降幅”走向“个性化施策”，从“通用方案”迈向“个体定制”。医脉通特邀北京大学人民医院纪立农教授，结合最新指南更新与真实世界证据，深入解读GLP-1类药物的临床未满足需求与破局之道，以期为临床实践提供参考。

二、GLP-1类药物的崛起与指南升级

GLP-1类药物在国内外指南中的地位持续升级。2025年12月发布的《2026年美国糖尿病协会（ADA）糖尿病诊疗标准》显著提升了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）的推荐级别：指南明确指出，在合并慢性肾脏病（CKD）的2型糖尿病患者中，GLP-1 RA被列为优选降糖方案；在合并射血分数保留心力衰竭（HFpEF）与肥胖的患者中，GLP-1 RA同样被推荐为首选治疗方案之一。此外，指南首次提出，在1型糖尿病伴肥胖的患者中可考虑使用GLP-1 RA^[3]。

与此同时，国内最新指南——《中国糖尿病防治指南（2024版）》及《中国老年糖尿病诊疗指南（2024版）》——同样强化了GLP-1类药物在合并心肾疾病、超重/肥胖的老年及成年患者中的优先地位^[1][4]。

《中国老年2型糖尿病防治临床指南（2026年版）》亦进一步明确GLP-1类药物在老年患者合并心肾疾病时的优选地位^[5]。

上述指南更新表明，GLP-1类药物已从单纯的降糖药物转型为具有多系统获益的综合管理药物。但与此同时，真实世界中的临床挑战不容忽视。

三、真实世界中“疗效鸿沟”的根源何在？

临床试验中优异的减重/降糖幅度和心肾获益，在真实世界中为何难以触达？现有证据提示，以下几方面因素共同导致了RCT与RWE之间的疗效偏差。

（一）复杂的滴定流程，增加了医患沟通成本

传统GLP-1类药物治疗要求从低剂量起始、每1-2周逐步加量，期间需反复解释及应对胃肠道不良反应。多项大规模真实世界研究显示，GLP-1类药物第一年的停药率高达20%–50%^[6]，其中胃肠道不良反应是最常见的停药原因。复杂的滴定流程显著增加了医生的沟通负担，患者也易在加量过程中中途放弃。

临床研究显示，新一代GLP-1受体激动剂周制剂（如维培那肽）起始即为有效治疗剂量，无需剂量调整^[7,8]。与传统药物相比，该方案显著缩短了治疗起效的“等待期”，降低了医患双方的时间与心理成本，并加速了临床获益的显现。这种“无需滴定”的设计理念，为提升真实世界中的起始治疗信心提供了新的可能。

（二）长期用药的“后劲”不足，停药反弹风险

停药后体重及相关代谢指标的反弹是GLP-1类药物真实世界应用中的重要未满足需求。一项纳入37项研究、9341名成人的系统综述和荟萃分析显示，停用减重药物后，体重以平均每月0.4 kg的速度反弹，约1.5至2年内恢复至基线水平。更为关键的是，糖化血红蛋白、空腹血糖、血压、血脂等心肾代谢指标在停药后约1.4年也会恢复至治疗前水平^[9]。

英国剑桥大学研究团队的荟萃分析则指出，停药后60%的减重效果在一年内丧失，60 周时体重反弹将趋于平稳，最终患者会保留约25%的减重成果^[10]。这些数据表明，停药不仅使患者丢失长期获益，甚至可能回到治疗前基线水平，进一步加剧患者对治疗的失望感。

（三）过度追求减重幅度，忽视肌肉流失风险

临床实践中，医生和患者往往过度关注体重秤上的数字下降，而忽视了减重成分的构成。然而，现有证据提示，GLP-1类药物诱导的体重减轻中，有相当比例来自瘦体重的损失。STEP-1和SURMOUNT-1试验的亚组分析表明，使用GLP-1 RA所减体重中，26%-45%可能来自瘦体重^[11]。

肌肉流失的危害是多方面的：骨骼肌是餐后状态下葡萄糖摄取的主要场所，人体餐后血糖的70%以上通过骨骼肌摄取利用；肌肉减少会损害基础代谢率、降低身体功能，并在老年患者中增加肌少症和跌倒风险。因此，个体化治疗必须纳入体成分分析（如通过生物电阻抗或双能X线吸收法监测去脂体重变化），将“减重质量”作为疗效评估和药物选择的重要维度，避免因不恰当减重损害患者的长期健康。

四、破局路径：从“通用方案”走向“个体定制”

针对上述未满足需求，GLP-1类药物的临床管理需要从“通用方案”迈向“个体定制”，启动“评估—教育—干预—监测—评价”的全流程闭环管理。

1.精准评估。评估内容不应局限于病史采集、心肾状态、体格检查和实验室检查，还应包括患者对注射疗法的心理接受度，以及对体成分的分析（区分脂肪减少与肌肉流失）。2026版「中国肥胖报告」指出，不同肥胖表型患者的代谢特征和合并症谱存在显著差异，决定了初始药物选择和策略应有针对性^[12]。

为进一步提升个体化决策的可操作性，可根据患者核心特征进行简易分层，精准匹配初始干预策略：

• 胃肠道高敏感/初次使用GLP-1类药物者：此类患者对胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻等）耐受性差，是早期停药的高危人群。建议优先选择胃肠道反应较小（如维培那肽等周制剂）或无需滴定的GLP-1 RA类药物，以简化起始流程、降低不适感，从而提升起始依从性^[5]。

• 极高BMI/代谢严重紊乱者：此类患者往往需要更大幅度的体重及代谢改善，单药标准剂量可能难以达标。可考虑多种药物联用（如“221方案”——二甲双胍、SGLT-2抑制剂和GLP-1 RA三药联合的治疗方案^[13]，需根据指南个体化调整），或通过规范滴定逐步达到更高的耐受剂量。同时需严密监测体成分变化，避免快速减重带来的肌肉流失和代谢波动。

• 高龄/肌少症风险者：老年患者或合并肌少症风险者，治疗目标应从“追求降幅”转向“保肌减脂”。不宜过度追求体重的快速或大幅下降，而应优选对肌肉流失影响较小的药物或剂量策略，并联合营养（优化蛋白质摄入）和运动（抗阻训练）干预，维持身体功能与生活质量^[3][9][14]。

2. 全程教育。应规范注射流程培训，帮助患者对可能出现的胃肠道不良反应建立合理预期。如前所述，胃肠道反应是停药的首要原因，通过建立正确的风险认知和应对策略，可显著降低因偶发不适而中断治疗的概率。

3. 简约施策。一方面，积极探索和推广依从性更好的起始治疗方案，避免复杂的剂量滴定影响起始体验，提高用药依从性，实现早期达标。无需滴定的固定剂量给药方案，可消除传统GLP-1 RA滴定期的起效等待期，实现快速降糖与体重改善，助力患者更早达到治疗目标；同时降低胃肠道不适与用药复杂性，显著提升早期依从性，缩小临床试验与真实世界之间的疗效差距。如中国自主研发的维培那肽注射液采用固定规格、无需滴定、每周一次的独特给药设计有望提升长期治疗的依从性^[7,8]。同时，真实世界数据显示，约40%-50%的早期停药与胃肠道不耐受直接相关^[6]。因此，积极探索和推广依从性更好的起始治疗方案，实现早期达标至关重要。另一方面，药物干预应与医学营养治疗及运动干预深度融合：增加阻力训练和优化蛋白质摄入，有助于最大程度地预防GLP-1类药物诱导的肌肉流失，实现减脂不减肌的优质减重目标。当然，即便采用‘无需滴定’方案，起始治疗阶段仍需关注患者的个体耐受性，并给予必要的饮食指导。

4. 动态监测与评价。利用持续葡萄糖监测技术关注血糖波动，定期跟踪体重、BMI及心肾生物标志物的动态变化，同时评估患者的治疗满意度与生活质量。2026年ADA指南已建议在诊断时即推动持续葡萄糖监测的合理应用，以支持数据驱动的个体化临床决策。

五、结语

GLP-1类药物的价值已远不止于降糖。从体重管理到心肾保护，从心力衰竭到代谢相关脂肪性肝炎，该类药物的适应症正在持续拓展。然而，药物的强大疗效只有在真正契合患者个体化需求的前提下才能充分释放。未来，随着口服剂型及无需滴定周制剂等新方案的出现，个体化治疗正从理念走向实践。只有真正基于患者个体特征——来匹配最合适的药物与方案，GLP-1类药物的临床潜力才能得到充分释放，从“追求降幅”走向“个性化施策”。

注：文中所述部分适应症及联合方案源于国际指南更新及专家共识，临床具体用药应参考药物在中国获批的说明书及患者实际情况。

专家简介

纪立农教授

• 北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴

• 1986年毕业于北京医科大学。1993-1998年在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作

• 中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国心血管代谢联盟共同主席，中国卒中学会副会长，中国肥胖联盟副主席，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京医学会理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区(IDF-WPR)糖尿病政策组成员，欧洲糖尿病研究协会(EASD) 全球理事会理事

• 曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第二届中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，北京围手术期医学会第一任会长，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区(IDF-WPR)主席

• 担任中国糖尿病杂志主编，Journal of Diabetes Investigation 执行编委，diabetes care, Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委。爱思唯尔“中国高被引学者”(2020-2024年), 入选2022-2025年全球前2%顶尖科学家榜单，国际糖尿病联盟（IDF）杰出荣誉学者

参考文献

[1]中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南（2024版）[J]. 中华糖尿病杂志, 2025, 17(1): 17-135. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20241205-00678..

[2]国家心血管病中心. 中国心血管健康与疾病报告2023. 北京: 科学出版社, 2024.

[3] American Diabetes Association. Standards of Care in Diabetes—2026.Diabetes Care, 2026, 49(Suppl 1).

[4]中国老年 2 型糖尿病防治临床指南编写组，中国老年医学学会老年内分泌代谢分会，中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢分会，等。中国老年 2 型糖尿病防治临床指南 (2026 年版)[J]. 中华内科杂志，2026, 65 (3):206-255. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20251123-00713.

[5]中国医师协会内分泌代谢科医师分会, 中华医学会糖尿病学分会. 肠促胰素类减重药物临床应用专家共识（2025版）.中华糖尿病杂志, 2025, 17(8): 567-589.

[6]Yan X, et al. The Lancet regional health. Western Pacific, 47, 101101.

[7]Cai X, et al. The Lancet regional health. Western Pacific, 51, 101197.

[8]Weight regain after cessation of medication for weight management: systematic review and meta-analysis. BMJ, 2026, 392: e085304.

[9]Budini, Brajan et al.Trajectory of weight regain after cessation of GLP-1 receptor agonists: a systematic review and nonlinear meta-regression.eClinicalMedicine, Volume 0, Issue 0, 103796

[10]Sanchis-Gomar, F., Neeland, I.J. & Lavie, C.J. Balancing weight and muscle loss in GLP1 receptor agonist