二甲双胍真的很「忙」。除了降血糖的作用，还有多项研究不断提示二甲双胍在更多治疗领域有值得挖掘的地方。其中，“抗衰老”“延长寿命”是被越来越多人提及的潜在功能，但更接近于是一种传言，近日有中国学者提供了遗传角度的证据，证实二甲双胍可促进健康衰老。
最新发布的《二甲双胍临床应用专家共识》（2023版）也肯定了其降血糖以外的的部分新作用。与此同时，还有恒瑞、越洋医药等药企押宝更多二甲双胍复方制剂。
2023 年 7 月，香港大学李嘉诚医学院公共卫生学院联合上海交通大学医学院附属瑞金医院等单位的研究人员 The Lancet Healthy Longevity 杂志发表了题为 Effects of putative metformin targets on phenotypic age and leukocyte telomere length: a mendelian randomization study using data from the UK Biobank 的文章，探索二甲双胍是否可以用于促进健康老龄化。这是全球范围内首个全面探索二甲双胍对衰老生物标志物的靶点特异性效应的孟德尔随机化研究之一。
论文题图
他们对英国生物库超过32万人的数据进行孟德尔分析，发现二甲双胍的两个作用靶点GPD1和AMPKγ2诱导的糖化血红蛋白（HbA1c）降低与较年轻的表型年龄有关。这提供了遗传角度的证据，证实二甲双胍可以促进健康衰老。
柳叶刀子刊：足够在临床实践中推荐二甲双胍
衰老的标志物，其实还没有一个最优的公论，研究者们确定的主要结局为表型年龄（PhenoAge），次要结局为白细胞端粒长度。表型年龄会随实际年龄增加，白细胞端粒长度随年龄缩短。
研究共纳入了321412名受试者，平均年龄56.9岁，其中46.4%为男性。一般来说，女性的健康状况比男性更好，表型年龄更年轻、白细胞端粒长度更长。
研究考虑了来自二甲双胍四个假定靶点的 10 个蛋白质编码基因，在10个编码基因中，有7个的组织特异性顺式作用表达数量形状位点（cis-eQTL）与HbA1c有关联（ETFDH，GPD1，PSENEN，PRKAA1，PRKAG1，PRKAG2，PRKAG3）。
进一步分析表示，GPD1诱导的HbA1c降低与较年轻的表型年龄、较长的白细胞端粒长度有关；AMPKγ2诱导的HbA1c与较年轻的表型年龄有关，但与白细胞端粒长度无关。这些影响可能部分是由于二甲双胍的降糖特性。与此同时，使用倾向评分匹配分析来，他们还探索了二甲双胍使用与衰老生物标记物的关系，结果发现二甲双胍使用者比其他抗糖尿病药物使用者具有更年轻的表型。
图片来源：Lancet Healthy Longevity, 2023, doi:10.1016/S2666-7568(23)00085-5。
神药“二甲双胍”，新功能不断解锁
其实，二甲双胍在抗衰作用方面的研究还有很多。
今年5月，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology发表重磅综述，其中关于“延长寿命”，针对大量针对不同物种的研究，小到秀丽隐杆线虫和黑腹果蝇，大到一些啮齿类动物，结果均显示：二甲双胍能够延长中位和最高寿命，或有望成为抗衰老药物。
而来自斯坦福大学医学院的研究团队在人群队列中收集了表观遗传数据，以此来确定“二甲双胍对人类衰老和长寿的影响”。结果显示，二甲双胍会影响人类DNA甲基化，使其往有助于长寿的分子机制发展。
图片来源：https://doi.org/10.18632/aging.204498
今年4月《衰老》（Aging）杂志的一篇封面文章，就重点介绍了低剂量的二甲双胍和亮氨酸联用时，可以预防骨骼肌萎缩引起的细胞衰老和蛋白质稳态破坏现象。
该研究发现，老年小鼠的肌管萎缩会导致炎症，并改变蛋白质合成相关的转录分子表达量，但是经过二甲双胍和亮氨酸处理的小鼠，肌管损伤症状大大减少了，并且阻止了后续的肌肉萎缩，效果甚至与专门治疗的药物相当。
此外，近年来还有许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，还有减肥、预防新冠后遗症、治疗认知障碍、防雾霾、协助戒烟、抗炎、改善多囊卵巢综合征、心血管保护作用、改善肠道菌群以及心血管疾病等数十种潜在疗效。
早前，《二甲双胍临床应用专家共识》（2023版）发布。共识一方面强调了二甲双胍的临床地位，另一方面也肯定了二甲双胍的心血管保护作用、降低糖尿病前期人群进展为T2DM风险、轻度减轻体重的作用，以及在多囊卵巢综合征、PCOS相关不孕治疗及生育保护、改善老年T2DM患者认知功能方面的作用。二甲双胍还将走得更远。
大批药企入局，押宝更多复方剂型
据药融云数据库，目前国内获批上市的二甲双胍相关制剂已有40余种，包括单组分/多组分的普通片剂、缓释片、胶囊等，目前已有盐酸二甲双胍片、盐酸二甲剩下缓释片、二甲双胍维格列汀片（II）被陆续纳入第三批、第七批国家集采。2022年，二甲双胍总体院内销售额为31.6亿元。
截图来源：药融云全国医院销售数据库
与此同时，有不少企业布局更多二甲双胍复方制剂，并已有成果，包括“二甲双胍+磺胺类尿素衍生物”、“二甲双胍+DPP-4抑制剂”、“二甲双胍+SGLT2抑制剂”等。部分药物如下。
2022年5月，恒瑞医药子公司山东盛迪医药研发的新药 HR20033片（脯氨酸恒格列净二甲双胍复方缓释片）上市许可申请获得国家药品监督管理局受理，目前在审评审批中。这是恒瑞医药自主研发的钠-葡萄糖协同转运体2（SGLT2）抑制剂恒格列净与二甲双胍的固定剂量复方缓释制剂。
2022版国家医保目录中，百洋医药集团旗下青岛百洋制药生产的渗透泵控释剂型盐酸二甲双胍缓释片（Ⅲ）奈达谈判成功；
2023年4月，久安医药联合玻思韬开发的盐酸二甲双胍缓释片（Ⅳ）（唐柏浮）（规格：1000毫克）获批上市，这是我国第一个获得国家药监局药品注册证书的二甲双胍胃漂浮型缓释剂；
2023年1月，恒瑞医药子公司山东盛迪医药递交1类新药瑞格列汀二甲双胍片（Ⅰ）和瑞格列汀二甲双胍片（Ⅱ）的新药上市申请，并获得受理。公开资料显示，这是恒瑞医药开发的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂磷酸瑞格列汀与盐酸二甲双胍固定剂量复方制剂。
越洋医药的2类新药阿格列汀盐酸二甲双胍缓释片、恩格列净西格列汀二甲双胍缓释片已获批临床，其2类新药维格列汀二甲双胍缓释片（24h）正在开展I期临床试验。
参考资料：
1.药融云数据库
2.梅斯医学《“神药”二甲双胍又添新用途！同济、上交等多项新研究：二甲双胍能改善认知功能、抗衰老》
3.生物谷《《柳叶刀》子刊：二甲双胍抗衰的潜在通路找到了！港大团队对32万余人开展分析发现，二甲双胍可通过GDP1和AMPKγ2促进健康衰老》
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