【ChiCTR2600120807】基于mRNA-LNP递送三特异性抗体在自身免疫病中的探索性临床研究

ChiCTR2600120807

尚未开始

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2026-03-19

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难治性神经系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、ANCA相关血管炎（AAV）、特发性炎性肌病（IIM）、干燥综合征（SS）、多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、重症肌无力（MG）、毒性弥漫性甲状腺肿（Graves）、自免性脑炎（AE）、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和免疫性血小板减少性紫癜（ITP）等自身免疫性疾病患者

基于mRNA-LNP递送三特异性抗体在自身免疫病中的探索性临床研究

基于mRNA-LNP递送三特异性抗体在自身免疫病中的探索性临床研究

主要目的：评价脂质递送三靶点药物体系治疗自身免疫性疾病的安全性和耐受性。 次要目的：评价脂质递送三靶点药物体系治疗自身免疫性疾病的有效性； 评估脂质递送三靶点药物体系的免疫原性； 评估患者生活质量的变化。 探索性目的： 评价脂质递送三靶点药物体系在体内清除外周血B细胞和浆细胞的能力； 评价脂质递送三靶点药物体系治疗后B细胞亚群的变化。

单臂

Ⅰ期

不适用

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自筹

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3

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2026-03-05

2029-01-01

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入选病例均须根据以下标准选择： 入选标准: 患者必须符合所有入选标准方可被认为有资格参与本研究： 所有患者的通用入选标准： 1.受试者自愿参加本试验，并签署知情同意书。 2.年龄≥18岁且≤70岁，性别不限。 3.器官功能和实验室检查： a)肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×正常上限（ULN），总胆红素（TBIL）≤2×ULN（Gilbert综合征除外）。 b)肾功能：肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥40 ml/min。 c)血常规：中性粒细胞计数≥1×10^9/L、血红蛋白≥60g/L、血小板计数≥20×10^9/L、淋巴细胞计数>0.3×10^9/L。 d)凝血功能：国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN，或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN。 e)静息状态下在室内空气时的血氧饱和度（SpO2）≥92%。 f)超声心动图显示左室射血分数（LVEF）≥50%。 4.筛选时具有生育能力的女性受试者血清或尿妊娠试验检测结果呈阴性。 5.经过常规药物治疗无效，或者常规药物治疗出现严重副作用的患者。 SLE患者入选标准： 1.根据2019年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/美国风湿病学会（ACR）分类标准或2012年系统性红斑狼疮国际临床协作组（SLICC）标准确诊为SLE。 2.筛选前需接受过糖皮质激素联合免疫抑制剂和/或生物制剂治疗至少2个月，且剂量稳定>2周，疾病仍处于活动状态（即，既往接受糖皮质激素+免疫抑制剂或糖皮质激素+免疫抑制剂+生物制剂，任何以上药物单药应用不符合）。口服皮质类固醇必须满足如下要求：1）泼尼松（或等效药物）≥7.5mg/天；2）当与免疫抑制剂和/或生物制剂联合使用时，皮质类固醇无每日最小剂量要求。 3.筛选时抗核抗体（ANA）阳性，和/或抗ds-DNA抗体阳性，和/或抗Smith抗体阳性。 4.筛选期SLEDAI-2K评分>6分，且“临床”SLEDAI-2K评分≥4分。 注：“临床”SLEDAI-2K是SLEDAI-2K评分中不包括可归因于任何尿液或实验室检查结果（包括免疫学指标）的评分： ·包括以下临床项目评分：关节炎、肌炎、皮疹、脱发、黏膜溃疡、胸膜炎、心包炎或血管炎； ·排除归因于发热、SLE头痛和器质性脑综合征的评分。 狼疮性肾炎患者筛选期若存在尿蛋白>0.5g/24h或UPCR>500mg/g；或活动性尿沉渣（排除感染情况下尿红细胞>5个/高倍视野或尿白细胞>5个/高倍视野，或红细胞管型，或白细胞管型），可无需满足“临床”SLEDAI-2K评分≥4分。 5.筛选时医师总体评估（PGA）评分≥1.0分（0~3分视觉模拟量表VAS）。 SSc患者入选标准： 1.根据2013年ACR/EULAR分类标准诊断为SSc。 2.筛选时诊断为弥漫性皮肤型SSc。 3.有活动性疾病的证据，定义为至少有以下一项： a)在筛选前2年内新发SSc b)在筛选前6个月内两个新的身体区域出现新的皮肤受累或恶化（mRSS评估定义的17个身体区域） c)在筛选前6个月内胸部或腹部出现新的身体区域受累或恶化 d)在筛选前6个月内出现皮肤增厚恶化（mRSS≥2分） e)在筛选前3个月内和筛选时，病例中至少记录有1起肌腱摩擦感 f)在筛选时进行肺功能检查与筛选前12个月内进行的既往肺功能比较，确定FVC绝对降幅≥5%预测值或DLCO绝对降幅≥10%预测值，且呼吸道症状恶化 g)在筛选时进行HRCT与筛选前12个月内进行的既往HRCT比较，结果显示间质性肺病（ILD）进展 4.筛选时用力肺活量（FVC）≥50%，一氧化碳弥散量（DLCO）≥45%预测值。 5.常规治疗无效或疾病缓解后复发。常规治疗定义为：使用糖皮质激素（泼尼松>0.5mg/kg/d或等效剂量）和环磷酰胺，及以下任何一种免疫调节药物：抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素，和/或生物制剂如利妥昔单抗、贝利尤单抗等，治疗累计时间>6个月。 AAV患者入选标准： 1.符合2022 ACR/EULAR制定的ANCA相关血管炎的诊断标准，包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。 2.既往或筛选期检测ANCA相关抗体阳性（特异性抗髓过氧化物酶抗体，MPO-ANCA阳性或抗蛋白酶3抗体，PR3-ANCA阳性）。 3.伯明翰血管炎活动度量表（BVAS）评分满足至少有1个主要条目，或至少3个次要条目，或至少2个肾脏条目； 4.既往标准治疗（SOC）失败，定义为以下任一情况： a)经至少4个月的糖皮质激素和环磷酰胺或利妥昔单抗治疗后未能实现缓解； b)既往获得缓解后疾病复发 c)既往接受至少6个月的SOC治疗，包括：糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、来氟米特、他克莫司、环孢素以及生物制剂（如利妥昔单抗、美泊利单抗、avacopan），但仍有活动性疾病。 IIM患者入选标准： 1.根据2017年ACR/EULAR分类标准诊断为IIM（包括拟诊或确诊，即概率≥55%），分型包括皮肌炎（DM）、抗合成酶综合征（ASS）及免疫介导的坏死性肌病（IMNM）。 2.处于活动期患者，即以下六项核心指标中至少2项异常者：肌力下降（MMT-8<142），医师总体评估（PhGA，10cm VAS）≥2cm，患者总体评估（PtGA，10cm VAS）≥2cm，肌外疾病活动整体评分（采用MDAAT评分工具对肌肉外疾病活动评分）≥2cm，健康评估问卷（HAQ）≥0.25，CK肌酶水平≥1.5×ULN。 3.既往或筛选期检测肌炎特异性自身抗体（抗ARS抗体，抗Jo-1抗体，抗HA/YRS抗体，抗Zo抗体，抗EJ抗体，抗PL-7抗体，抗OJ抗体，抗KS抗体，抗PL-12抗体，抗Mi-2抗体，抗TIF1抗体，抗MDA5抗体，抗SAE抗体，抗NXP2抗体，抗SRP抗体，抗HMGCR抗体）阳性。 4.常规治疗无效或疾病缓解后复发。常规治疗定义为：使用糖皮质激素（泼尼松>1 mg/kg/d或等效剂量）和/或至少1种免疫调节药物：如抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤、他克莫司、环孢素，和/或生物制剂：如利妥昔单抗和贝利尤单抗。 SS患者入选标准： 1.根据2016年ACR/EULAR分类标准诊断为原发性SS。 2.既往或筛选期检测抗SSA/Ro抗体阳性。 3.筛选时欧洲抗风湿病联盟制定的干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）≥6分。 4.常规治疗无效或疾病缓解后复发。常规治疗定义为：使用糖皮质激素（泼尼松>1 mg/kg/d或等效剂量）和/或至少1种免疫调节药物：如抗疟药、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、环磷酰胺、甲氨蝶呤、他克莫司、环孢素，和/或生物制剂：如利妥昔单抗和贝利尤单抗，治疗时间累计至少6个月。 MS患者入选标准： 1.根据2017年修订的McDonald标准诊断为复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型MS（RRMS）和活动性继发进展型MS。 2.扩展残疾状态评分（EDSS）≤6.0。 3.筛选前1年内至少有1次复发记录，或筛选前2年内至少有2次复发记录，或在筛选前1年内脑部有活动性钆增强病灶。 4.筛选前神经系统症状稳定≥30天。 MG患者入选标准： 1.诊断为全身型重症肌无力的患者。 2.美国重症肌无力基金会（MGFA）临床分型II型、III型或IV型。 3.筛选时血清学检测乙酰胆碱受体抗体（AChR-Ab）或肌肉特异性受体酪氨酸肌酶抗体（MuSK-Ab）或低密度脂蛋白受体相关蛋白抗体（LRP4-Ab）阳性，或既往病历记录AChR-Ab、MuSK-Ab或LRP4-Ab阳性。 4.重症肌无力日常活动评价量表（MG-ADL）≥6分，且眼部相关评分小于总分的50%。 5.重症肌无力定量评分（QMG）≥8分，且≥4个项目评分至少2分以上。 6.根据研究者的判断，对MG当前稳定治疗的疗效不佳，稳定的治疗定义：a）如果正在服用乙酰胆碱酯酶抑制剂，受试者必须在筛选前已接受稳定的剂量和方案治疗至少2周；b）如果正在使用糖皮质激素，受试者必须在筛选前已接受稳定的剂量和方案治疗至少4周；c）如果受试者正在接受免疫抑制剂治疗，受试者必须在筛选前接受免疫抑制剂治疗≥6个月，并接受稳定剂量治疗≥3个月。允许的免疫抑制剂为硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司、环磷酰胺等。或因不耐受或缺乏疗效在筛选前停用皮质类固醇和/或免疫抑制剂至少4周。 NMOSD患者入选标准： 1.符合2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定的NMOSD诊断标准。 2.筛选期水通道蛋白4免疫球蛋白G（AQP4-IgG）阳性或既往病历记录AQP4-IgG阳性。 3.筛选前2年内至少经历过2次有临床记录的复发，或筛选前1年内至少经历过1次有临床记录的复发。 4.至少有一种免疫抑制剂已使用超过一年，但症状仍然难以控制。 5.扩展残疾状态评分（EDSS）≤7.5。 6.筛选前患者接受稳定的治疗（如有），稳定治疗的定义如下：a）免疫抑制剂：筛选前患者接受免疫抑制药物（如硫唑嘌呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、甲氨蝶呤等）剂量稳定至少8周；b）糖皮质激素：筛选前剂量稳定至少4周；c）患者如果接受静脉免疫球蛋白输注或血浆置换治疗，最后一次治疗结束需在筛选前4周以上。 毒性弥漫性甲状腺肿（Graves）入选标准： 受试者需为难治性Graves病患者，定义为符合以下任一条件： 1.连续接受标准抗甲状腺药物治疗 ≥ 3 年，仍无法停药； 2.接受 ≥ 2 次放射性碘治疗后仍需药物控制甲亢（最后一次放射性碘治疗需在至少 6 个月前）； 3.在符合停药标准后停药，且复发次数 ≥ 2 次。 4.血清 TRAb（TSH受体抗体）水平 ≥ 正常范围上限的 3 倍（≥ 5 IU/L） 5.外周血 B 细胞 CD19 表达阳性（流式细胞术检测结果）。 6.愿意参与本临床研究、签署知情同意书，并能良好遵循治疗及随访计划。 （停药标准定义为：连续抗甲状腺药物治疗 ≥ 18 个月，并且维持甲状腺功能正常 ≥ 6 个月，同时 TRAb 和 TSI（甲状腺刺激免疫球蛋白）均为阴性。复发定义为在符合停药标准并停药后，甲亢再次发生，同时 TRAb/TSI 阳性。） 自免性脑炎（AE）入选标准： 1.符合自身免疫性脑炎诊断标准（如抗NMDA受体抗体阳性、典型临床表现及影像/脑脊液支持）。 2.经免疫治疗（至少包括激素+IVIG±利妥昔单抗）后仍持续或反复发作（如6个月以上未缓解）。 3.持续神经系统损害（如精神行为异常、癫痫、自主神经功能障碍）或神经功能评分（如改良Rankin评分≥3分）。 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）入选标准： 1.确诊AIHA：符合典型AIHA诊断标准（血红蛋白下降、网织红细胞升高、Coombs试验阳性等）。明确分型（温抗体型或冷抗体型），且排除药物、感染、肿瘤等继发因素。 2.难治性/复发性疾病：传统治疗失败，至少两种标准疗法（如糖皮质激素+利妥昔单抗、免疫抑制剂）无效或无法耐受。脾切除术后仍复发（适用于温抗体型）。 3.持续严重溶血：血红蛋白<8 g/dL，依赖输血维持，或反复出现危及生命的溶血危象。 免疫性血小板减少性紫癜（ITP）入选标准： 1.确诊ITP：符合国际公认诊断标准（血小板计数持续<100×10^9/L，排除其他血小板减少原因，如药物、感染、恶性肿瘤等）。分型明确（原发或继发），继发性ITP需控制基础疾病（如SLE、抗磷脂综合征）。 2.难治性/复发性疾病：标准治疗失败，至少两种一线治疗（如糖皮质激素+静脉丙种球蛋白/TPO受体激动剂）无效或依赖大剂量药物维持。利妥昔单抗治疗无效或复发（适用成人患者）。脾切除术后仍复发（适用于脾切除候选者）。 3.高风险出血倾向：血小板持续<30×10^9/L伴活动性出血（如黏膜出血、血尿）或出血高风险（如高龄、高血压）。；

排除标准 如果符合以下任一排除标准，则患者将不被允许入组本研究： 排除标准： 1.研究者确定的存在安全性风险或问题的任何具有临床意义的基础疾病，难治性神经系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、ANCA相关血管炎（AAV）、特发性炎性肌病（IIM）、干燥综合征（SS）、多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、重症肌无力（MG）、毒性弥漫性甲状腺肿（Graves）、自免性脑炎（AE）、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和免疫性血小板减少性紫癜（ITP）等除外。 2.非SLE/LN、AAV/AAGN、SSc和IIM相关的急进性肾小球肾炎，定义为自诊断以来3个月内eGFR降低≥50%。 3.筛选前曾患有疾病非直接相关的其他仍未控制的严重情况，如严重溶血性贫血、严重血小板减少性紫癜、严重粒细胞缺乏症、严重心肌损害、严重肺炎或肺出血、严重肝炎、严重血管炎，活动性中枢神经系统症状包括脑血管意外、动脉瘤、癫痫、抽搐/惊厥、失语症、中风、重度脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质性综合征或精神病等。 4.筛选前合并非狼疮导致的具有临床意义的中枢神经系统疾病或病理改变，包括但不限于：脑血管意外、动脉瘤、癫痫、抽搐/惊厥、失语症、中风、重度脑损伤、痴呆、帕金森病、小脑疾病、脑器质综合征或精神病。 5.SLE/LN受试者：a) 严重活动性中枢神经系统（CNS）狼疮，包括精神病、癫痫发作、狼疮性头痛或与神经精神狼疮相关的其他体征或症状，由有资质的专科医生在筛选期评估确定。b)药物性狼疮或继发性狼疮。 6.AAV/AAGN受试者：a) 药物性或继发性AAV/AAGN。b) 筛选时存在需要有创肺通气支持的肺泡出血。 7.MG受试者：筛选前2周存在未控制的重症肌无力危象。 8.IIM受试者：筛选时存在重度横纹肌溶解或CK水平≥120×ULN。 9.SSc受试者：a) 筛选前1年内存在硬皮病肾危象。b) 筛选前6个月内存在心包填塞。c) 筛选前3个月内存在指端溃疡活动性感染。d) 筛选时存在指端坏疽。 10.有同种异体骨髓或干细胞移植或实体器官移植史（如肾、肺、心脏移植）或未来计划进行此类移植。 11.既往有自体或同种异体CAR T治疗史。 12.有显著心血管功能障碍病史或当前存在显著心血管功能障碍，包括：a)在筛选前12个月内，存在纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为≥III级的充血性心力衰竭体征或症状；b)超声心动图显示左心室射血分数（LVEF）<50%（筛选期评估）；c) 筛选前6个月内有心肌梗死、不稳定型心绞痛、未控制的或有症状的房性心律失常、任何室性心律失常或其他有显著临床意义的心脏病。d) 肺动脉高压，包括继发性肺动脉高压，WHO功能分级为>2级。 13.重度哮喘或慢性阻塞性肺疾病（COPD）。与医学监查员讨论后，可考虑接受稳定治疗的轻度或中度哮喘或COPD。 14.胸部CT有晚期纤维化间质性肺疾病证据，并且最新肺功能检查显示用力肺活量(FVC) <预计值的40%或一氧化碳弥散量(DLCO) <预计值的30%。 15.筛选期存在显著的肺或心脏表现（如心包炎、胸腔积液），研究者评估这些表现可能影响受试者的安全性或耐受CAR T治疗的能力。 16.男性QTcF>450 msec（毫秒），女性QTcF>470 msec，根据单次ECG或间隔超过3分钟的三次重复ECG中平均QTcF（按Fridericia公式校正的QT间期）值。 17.签署ICF前3年内罹患恶性肿瘤。以下情况除外：经根治性治疗的非黑素瘤皮肤癌、局部前列腺癌、活检证实的宫颈原位癌或宫颈涂片检出的鳞状上皮内病变、淋巴瘤、甲状腺乳头状癌，以及已完全切除的乳腺原位癌。 18.妊娠或哺乳期女性，或计划在研究期间和脂质递送三靶点药物体系输注完成后6个月内怀孕的女性受试者。 19.有显著慢性活动性或复发性感染病史或体征，或筛选时实验室检查结果显示为需要抗生素、抗病毒药物或抗真菌药治疗的显著慢性活动性或复发性感染。 20.筛选时存在未受控制的感染。如果为单纯性尿路感染（UTI）和单纯性细菌性咽炎对积极治疗有反应，且经研究者与医学监查员同意后，允许纳入。 21.筛选期HBsAg、HCV RNA或HIV检测呈阳性。如果受试者HBsAg呈阴性但HBcAb呈阳性，应进行乙型肝炎病毒DNA检测，如果乙型肝炎病毒DNA检测呈阳性，则该受试者应从研究中排除。 22.在入组前<4周内接种过减毒活疫苗，或计划在研究过程中接种减毒活疫苗。 23.接受过以下任何一种治疗：a)入组前72小时内使用过治疗剂量的皮质类固醇（定义为泼尼松或等效物＞20mg/天）。b) 入组前4周内使用任何其他相关的临床研究药物。但研究治疗期间无效或疾病进展，并且在入组前已至少经过5个半衰期则允许入组。 24.筛选前30天内有≥2级出血病史，或需要长期持续使用抗凝药物（如华法林、低分子肝素或Xa因子抑制剂等）治疗。 25.正在接受肾脏替代治疗或预期在研究期间需要接受肾脏替代治疗。 26.入组前1年内有药物或酒精滥用史。 27.对研究药物或研究治疗的任何成分或制剂（如DMSO）有超敏反应或危及生命的反应史。 28.研究者认为可能影响研究参与、对受试者构成安全性风险或可能混淆研究结果解读的任何情况。；

广州医科大学附属第一医院

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