太和华美 | 2025诺奖与gp96临床研究新关联：外周免疫耐受机制下的ALS-gp96治疗策略

2025诺奖基础

Treg与外围免疫耐受

2025年诺贝尔生理学或医学奖授予玛丽·E·布伦科、弗雷德·拉姆斯德尔和坂口志文，表彰他们对外周免疫耐受分子机制的奠基性发现。其中，坂口志文于1995年鉴定出表达CD25的调节性T细胞（Treg）亚群，并证实其通过FOXP3转录因子维持免疫系统对自身抗原的耐受；布伦科团队则通过scurfy小鼠模型揭示了FOXP3基因突变导致的多器官自身免疫病理。

布伦科和拉姆斯德尔，在Scurfy突变鼠中鉴定出在免疫调节最重要的转录因子FOXP3

逻辑关联点

该诺奖成果确立了一个核心范式——外周免疫耐受缺陷是自身免疫及慢性炎症性疾病的关键驱动因素。这为理解ALS的免疫病理机制提供了新的理论框架：ALS可能不仅是运动神经元退行性病变，而是伴有外周免疫耐受失衡的系统性疾病。

从基础机制到临床转化：

FOXP3-Treg轴的治疗价值

诺奖得主发现，FOXP3+Treg通过细胞接触依赖性和细胞因子（如TGF-β、IL-10）依赖性机制抑制效应T细胞（Teff）和先天免疫细胞活性。在ALS研究领域，既往已有文献报道患者外周血Treg数量减少与疾病进展速度相关。孟颂东研究员团队的gp96研究（ChiCTR2200062823）在此基础上进一步验证：通过药物干预增强Treg功能，可能重建外周免疫耐受，从而减缓ALS进展。

需要明确的是，Treg疗法在ALS领域并非空白。2022年Thonhoff等已报道过Treg体外扩增联合IL-2治疗ALS的临床试验（NCT03241784）。gp96研究的差异化价值在于其内源性Treg激活机制——通过皮下注射热休克蛋白而非细胞输注，诱导患者自身Treg扩增和功能增强。

ALS免疫学特征

外周耐受失衡的证据链

免疫表型的异常：与诺奖机制的呼应

在孟颂东纳入的10例ALS患者中，治疗前外周血单细胞测序显示：

-Treg细胞比例降低，且Foxp3表达水平低于健康对照；

-效应T细胞（Th1、Tc1、Th17）及先天免疫细胞（CD14+单核细胞、NK细胞）过度活化；

-相关炎症通路（TCR信号、细胞因子产生）显著上调。

UMAP 分群图呈现健康人、ALS 治疗前 / 后外周血单核细胞、NK 细胞等先天免疫细胞的类型差异；堆叠柱状图量化显示 ALS 患者 CD14 + 单核细胞、NK 细胞比例显著高于健康人，gp96 治疗后恢复至健康水平。

这些特征与2025年诺奖描述的"外周免疫耐受缺陷"模型具有表型相似性：即Treg抑制功能不足导致免疫系统对自身抗原（可能是神经抗原）的攻击性增强。值得注意的是，Sakaguchi等发现的Treg缺陷综合征（IPEX）表现为多器官自身免疫，而ALS主要表现为神经系统受累，提示两者可能存在组织特异性差异或疾病谱系连续性。

gp96的免疫调节机制：与诺奖理论的契合

该研究显示，高剂量gp96（200μg/周，皮下注射）治疗30-60周后：

-Treg细胞频率恢复至接近健康人水平；

-活化Treg（aTreg）比例增加，特别是CD38+LAG3+CXCR3hiCD27hi亚群显著扩增；

-Treg对效应T细胞的体外抑制能力增强，伴随TGF-β表达上调；

-外周血中单核细胞、NK细胞及效应T细胞比例下降，炎症相关基因表达下调。

量化柱状图显示治疗后 Treg 比例统计学显著升高（P<0.05）。UMAP 图呈现 Treg 亚群聚类；堆叠柱状图显示 CD38+LAG3+CXCR3hiCD27hi Treg 亚群治疗后扩增近 2 倍；热图展示该亚群高表达免疫抑制相关标志物。

机制层面，gp96通过结合Treg表面TLR1/2受体（而非传统抗原呈递途径）激活下游信号，上调Foxp3表达并促进Treg增殖。这与2025年诺奖揭示的Treg发育和功能调控机制形成上下游逻辑关联：诺奖阐明了Treg的内在转录调控（FOXP3），而gp96研究则展示了通过天然免疫受体（TLR）信号增强Treg功能的药理学途径。

临床数据

概念验证级别的疗效信号

研究设计与安全性

该研究为单臂、开放标签的IIT，纳入10例ALS患者（疾病持续时间平均23个月，ALSFRS-R基线35.7分）。治疗方案为每周皮下注射200μg天然来源gp96，持续30-60周。安全性方面，仅1例（10%）报告轻度发热，未检测到抗gp96抗体，显示良好的耐受性。

疗效数据与免疫学相关性

在72周随访期内：

ALSFRS-R评分：治疗初期（1-12周）平均每月变化+0.67分（95%CI:0.30,1.04），提示疾病进展暂时停滞或轻微改善；长期（1-72周）平均每月下降0.87分，但40%（4/10）患者进展速度较基线期减缓。

免疫-临床相关性：治疗响应者（疾病进展减缓）表现出更显著的Treg扩增和炎症细胞减少，提示外周免疫耐受重建与临床获益存在相关性。

折线图呈现 10 例患者 72 周内 ALSFRS-R 评分的动态变化，标注治疗期 / 随访期，显示治疗前评分持续下降，治疗初期评分回升 / 稳定，长期缓慢下降。

重要提示：该研究缺乏随机对照组，无法排除安慰剂效应或疾病自然波动的影响。ALSFRS-R评分改善的临床意义需在大规模RCT中进一步验证。

临床转化前景

产业价值

理论护城河：外周免疫耐受赛道

2025年诺奖将Treg与外周免疫耐受确立为自身免疫疾病的核心靶点，为相关药物开发提供了机制层面的科学背书。gp96作为一种内源性Treg激活剂，其机制与诺奖发现的FOXP3-Treg轴一致，但采用系统性给药而非细胞疗法途径，具有生产便利性和可及性优势。

竞争格局：在ALS领域，Treg相关疗法包括：

1.体外扩增Treg+IL-2（Thonhoff等，2022）；

2.低剂量IL-2（选择性促进Treg存活）；

3.gp96激活内源性Treg（本研究）。

gp96的差异化在于其双重机制：既直接激活Treg，又通过诱导浆细胞样树突状细胞（pDC）表达Nrp1促进Treg-pDC互作轴，形成更持久的免疫耐受微环境。

平台型潜力：从ALS到自身免疫疾病谱

基于外周免疫耐受重建机制，gp96的适应症可延伸至其他Treg功能缺陷相关疾病，如系统性红斑狼疮（已有临床前证据）、多发性硬化、类风湿关节炎等。ALS作为概念验证适应症，因其疾病进展快、未满足需求高，适合作为早期临床开发的突破口，但长期价值在于平台型免疫调节剂的定位。

结语

2025年诺贝尔生理学或医学奖确立了外周免疫耐受在免疫学中的核心地位，为Treg靶向治疗提供了坚实的理论基础。孟颂东研究团队的gp96研究是在此框架下，展示了通过热休克蛋白药物重建ALS患者外周免疫耐受的可行性，其团队二十余年来专注于热休克蛋白gp96免疫学功能研究，形成了从基础机制到临床转化的完整研究体系：早期揭示gp96维持免疫稳态的核心作用（gp96敲除小鼠发生严重自身免疫病）；继而阐明gp96通过TLR2-MyD88-NF-κB通路激活Treg、通过Trim28-Eomes轴驱动NK细胞成熟的分子机制；近期拓展至gp96融合疫苗技术（NatureCommunications2025），利用gp96作为"抗原抓手"增强疫苗免疫应答。其研究方向横跨肿瘤免疫（肝癌、乳腺癌）、自身免疫病（系统性红斑狼疮、1型糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎）及慢性神经炎症（ALS、老年痴呆），致力于通过激活内源性免疫调节细胞恢复免疫平衡，为难以干预的免疫相关疾病提供新的治疗范式。