【速递】诺和诺德口服司美格鲁肽治疗阿尔茨海默病关键性Ⅲ期研究计划于四季度完成

司美格鲁肽原本是一款用于治疗 2 型糖尿病的明星药物，属于胰高血糖素样肽 - 1（GLP-1）受体激动剂。它通过与天然 GLP-1 的氨基酸序列 94% 同源，起到 GLP-1 受体激动剂的作用。经过创新性优化，司美格鲁肽增强了与白蛋白结合，降低肾清除率，同时抵抗 DPP-4 酶的降解，从而实现了半衰期的延长 。2021年4月，司美格鲁肽注射液在中国获批用于 2 型糖尿病治疗，随后，其在降低 2 型糖尿病和合并心血管疾病成人患者的主要心血管不良事件（MACE）风险，以及控制普通肥胖症或超重方面也展现出良好效果 。

不过，几年前一组科学家在分析丹麦健康登记数据时，意外发现使用诺和诺德上一代糖尿病药物 Victoza 或类似 GLP-1 药物的糖尿病患者，罹患失智症的比例明显低于采用其他方式治疗糖尿病的患者。具体而言，连续两年使用这种注射药物的成年人，患失智症的风险大约降低了20% 。受这些数据启发，诺和诺德决定进一步测试 GLP-1 药物在阿尔茨海默病中的潜力，开启了司美格鲁肽的 “跨界” 征程。

2024 年 10 月，一项发表于《Alzheimer's & Dementia》期刊的大规模回顾性研究，为司美格鲁肽在神经保护领域的探索带来重大突破。由凯斯西储大学医学院 Rong Xu 教授团队主导的此项研究，首次基于真实世界数据，有力地证实了司美格鲁肽可能具备神经保护作用，这一成果直接推动其迈向Ⅲ期临床试验。

研究团队对约100万名美国2型糖尿病患者长达三年的电子健康记录展开深入分析。这些数据详实记录了患者从疾病诊断、用药细节到病情进展的全过程。在复杂的数据海洋中，研究人员精准锁定了使用司美格鲁肽以及其他7种常见降糖药（胰岛素、二甲双胍、DDP - 4i、SGLT2i、磺酰脲类药物、噻唑烷二酮，以及其他 GLP - 1R 类药物）的患者群体。

经细致分析比对，研究结果令人瞩目：与使用其他降糖药的 2 型糖尿病患者相比，使用司美格鲁肽的患者确诊阿尔茨海默病的风险显著降低。具体而言，司美格鲁肽与2型糖尿病患者首次诊断阿尔茨海默病的风险降低显著相关，风险降低幅度在 41% - 67% 之间 。其中，与使用胰岛素的患者相比，使用司美格鲁肽的 2 型糖尿病患者患阿尔茨海默病的风险降低幅度最大，达 67%；即便与同为 GLP - 1R 类药物的其他药品相比，使用司美格鲁肽的患者患阿尔茨海默病的风险也降低了41% 。并且，这一积极效果在不同肥胖状态、性别和年龄组中均稳定呈现。

在此之前，虽有临床研究从理论层面推测司美格鲁肽或许具有预防神经变性和神经炎症的作用，但一直缺乏大规模真实世界数据的支撑。而此次研究成果的发表，填补了这一关键空白，成为司美格鲁肽在神经保护研究领域的重要里程碑，为其进入 Ⅲ 期临床试验提供了直接依据。

研究目的

诺和诺德开展的 evoke 和 evoke + 研究，主要目的是探讨口服司美格鲁肽对早期阿尔茨海默病的临床疗效、安全性及耐受性。通过这两项研究，试图确认口服司美格鲁肽相较于安慰剂，在阿尔茨海默病导致的轻度认知障碍（MCI）或轻度痴呆受试者中，能否在认知和功能变化方面展现出优效性 。

研究设计

这两项研究均为随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验 。以 evoke +研究为例，将在全球 436 家机构开展，计划在中国境内入组115人，国际入组1840 人 。在中国，由首都医科大学宣武医院主任医师贾建平教授担任主要研究者。

入组受试者需满足一系列条件：年龄在 55 - 85 岁；符合 NIA-AA 2018 标准的阿尔茨海默病导致的 MCI 或轻度痴呆；CDR 总体评分为 0.5 分，且在三种工具性日常生活类别（个人护理、家庭和爱好、社区事务）中，至少一项 CDR 为 0.5 分或更高，或 CDR 总体评分为 1.0；RBANS 延迟记忆指数评分≤85；MMSE≥22；由淀粉样蛋白 PET、CSF Aβ1 - 42 或 CSF Aβ1 - 42/Aβ1 - 40 确定的淀粉样蛋白阳性 。若正在接受已获批的阿尔茨海默病治疗（例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、美金刚或 aducanumab），则必须在筛选前至少 3 个月剂量稳定，并且在试验期间除非医疗所需，否则不得更改剂量 。

在排除标准方面，经中心阅片确认，脑 MRI（或 CT）扫描提示具有临床意义的结构性 CNS 疾病，如脑大血管疾病、既往脑出血、脑血管畸形等；脑部 MRI（或 CT）扫描提示关键部位梗死；筛选时存在除阿尔茨海默病导致的 MCI 或轻度痴呆以外的相关神经疾病，如帕金森病、路易体病等；基于精神疾病诊断与统计手册（DSM-5）标准，存在具有临床意义或不稳定的精神疾病等情况的受试者均被排除在外 。

用药方案

受试者将按 1:1 随机分组，分别接受司美格鲁肽或安慰剂治疗 。司美格鲁肽遵循为期 8 周剂量递增方案，第 0 - 4 周口服 3mg 片剂，每日一次，每次一片；第 4 - 8 周口服 7mg 片剂，每日一次，每次一片；第 8 - 156 周口服 14mg 片剂，每日一次，每次一片 。整个治疗观察期长达 156 周，其中 104 周为主要治疗阶段，52 周为延长治疗阶段，且在整个试验过程中，受试者可延续现有或增加标准治疗（AD 药物治疗，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、美金刚或抗淀粉样蛋白单抗）。

研究终点

主要终点为司美格鲁肽对比安慰剂自基线到第 104 周 CDR-SB 评分变化差异。CDR-SB 评分即临床痴呆评定量表总和，用于评估认知衰退对记忆、判断和解决问题等领域功能造成的影响 。确认性次要终点为司美格鲁肽对比安慰剂自基线到第 104 周 ADCS-ADL-MCI 评分的变化差异，该评分主要衡量受试者在日常生活活动能力方面的变化 。此外，还会对受试者的血浆生物标志物进行分析，并开展 CSF 子研究（计划 n = 210），探讨司美格鲁肽对 AD 生物标志物和神经炎症的影响 。

研究预期结果与潜在影响

诺和诺德计划在 2025 年第四季度完成这两项研究。若试验成功，将为阿尔茨海默病治疗带来革命性突破。与当前主要针对大脑中淀粉样蛋白斑块的 AD 药物不同，司美格鲁肽可能通过减少炎症和改变大脑对葡萄糖的利用方式发挥作用 。已有多项研究表明，糖尿病患者更容易发展为失智症，司美格鲁肽作为一种已在全球广泛上市并积累了安全性数据的药物，如果在 AD 疗效方面获得证实，有望加速进入临床实践。

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2.Zhao Y, et al. GLP - 1 receptor agonists: a new hope for Alzheimer's disease treatment? Acta Pharmacol Sin. 2020;41(1):11 - 17. This research paper specifically explores the potential of GLP - 1 receptor agonists in the treatment of Alzheimer's disease, analyzing the possible mechanisms from aspects of anti - inflammation , glucose metabolism regulation, and neuroprotection, which is valuable for understanding the theoretical basis of semaglutide's application in Alzheimer's disease.

3. Associations of semaglutide with first - time diagnosis of Alzheimer’s disease in patients with type 2 diabetes: target trial emulation using nationwide real - world data

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